加州拉霍亚——据阿尔茨海默病协会统计，阿尔茨海默病影响美国约720万65岁及以上老年人。目前的检测通常测量血液或脊髓液中两种蛋白质——淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，但这些标志物可能无法完全反映与疾病进展相关的早期生物学变化。
现在，斯克里普斯研究中心的科学家开发了一种基于血液的新方法，该方法不是简单地测量蛋白质浓度，而是分析血液中蛋白质的折叠方式。他们的研究于2026年2月27日发表在《自然·衰老》杂志上，报告称三种血浆蛋白的结构差异与疾病状态相关，并且能够高精度地区分认知正常的人与阿尔茨海默病及轻度认知障碍患者。这项新检测可能有助于将诊断和干预推进到更早的阶段。
“许多神经退行性疾病都是由蛋白质结构变化驱动的，”资深作者、斯克里普斯研究中心教授约翰·耶茨说。“问题是，特定蛋白质的结构变化是否有可能作为预测性标志物？”
阿尔茨海默病长期以来一直与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结有关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态（即保持蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统）的更广泛崩溃。
随着该系统随年龄增长而衰退，蛋白质在产生和维持过程中更容易出现错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态受到破坏，血液中循环的蛋白质也可能出现类似的结构改变。
为了测试血液蛋白质的结构变化是否可以作为疾病标志物，研究团队分析了来自520人的血浆样本，这些人分为三组：认知正常成年人、轻度认知障碍患者和确诊阿尔茨海默病患者。利用质谱法，研究人员测量了特定蛋白质位点的暴露或埋藏程度——这是结构变化的指标——并使用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果显示，在所有患者群体中存在一致的趋势：随着阿尔茨海默病的进展，某些血液蛋白质的结构变得不那么“开放”。与仅仅测量蛋白质水平相比，这些结构变化为区分疾病阶段提供了更强的信号。
在数百个候选蛋白质中，有三种脱颖而出：C1QA（参与免疫信号传导）、簇蛋白（与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除有关）以及载脂蛋白B（帮助运输血液中的脂肪并在血管健康中发挥作用）。
“这种相关性令人惊叹，”合著者、斯克里普斯研究中心高级科学家卡西米尔·班贝格说。“在三种不同蛋白质上发现三个赖氨酸位点与疾病状态高度相关，这非常令人惊讶。”
这些蛋白质中特定位点的结构差异使研究人员能够以约83%的总体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在区分健康个体与轻度认知障碍患者等双向比较中，准确率超过93%。
这三个标志物的模型在独立队列中表现一致，并且在数月后对后续样本进行测试时仍然准确。在相隔数月采集的重复血液样本中，该面板以约86%的准确率对疾病状态进行分类，并随时间反映诊断状态的变化。结构评分还与认知测试得分强相关，与脑萎缩的磁共振成像测量结果中度相关。
总之，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可以为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测提供补充信息。通过针对与潜在疾病生物学相关的结构变化，这可能有助于区分疾病阶段、追踪进展以及衡量治疗是否有效。
“早期检测阿尔茨海默病标志物对于开发有效疗法绝对至关重要，”耶茨说。“如果在造成重大损伤之前开始治疗，就有可能更好地保护长期记忆。”
这种新的血液检测方法在准备用于临床之前，还需要进行更大规模的验证研究和更长的随访期。研究人员还在探索是否可以将相同的结构分析技术应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
除了耶茨和班贝格，这项题为“血浆蛋白质结构特征分类阿尔茨海默病状态”的研究的作者还包括斯克里普斯研究中心的安伦·孙、玄秀·金和乔琳·K·迪德里希；堪萨斯大学医学中心的希瑟·M·威尔金斯、杰弗里·M·伯恩斯、吉尔·K·莫里斯和拉塞尔·H·斯沃德洛；以及加州大学圣地亚哥分校的罗伯特·A·里斯曼。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助（资助号RF1AG061846-01、5R01AG075862、P30AG072973和P30-AG066530）。
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