一项关于MCL-1的里程碑研究揭示了这种关键蛋白的新功能，它不仅是开发癌症药物的重要目标，还帮助解释了为什么一些有希望的癌症疗法会导致严重副作用，并为设计更安全、更具针对性的疗法提供了路线图。
这项由沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所（WEHI）主导的研究成果发表在《科学》杂志上，揭示了MCL-1的一个全新重要角色——它不仅能阻止细胞死亡，还能为细胞提供生存所需的能量。这一发现重新定义了我们对细胞如何存活和繁荣的理解，对癌症治疗和发育生物学都具有重要意义。
简要概述
- 里程碑研究表明，除了已知的阻止细胞死亡的功能外，MCL-1还通过支持能量生产，在帮助细胞功能方面发挥第二个关键作用。
- 针对MCL-1的药物在未来的癌症治疗中显示出巨大潜力，但在早期临床试验中也显示出对健康组织尤其是高能量需求器官（如心脏和肝脏）的损害。
- 发表于《科学》的研究结果为针对MCL-1的安全、精准的癌症疗法铺平了道路。
第一作者克尔斯汀·布林克曼（Kerstin Brinkmann）博士表示，虽然先前在细胞培养中的研究暗示了MCL-1在为细胞提供能量方面的代谢作用，但尚不清楚这在活体生物中是否重要。
“这是首次证明MCL-1的代谢功能在活体生物中至关重要。”
“这是我们理解这种蛋白所起作用的根本性转变。”
“这些发现开启了一种全新的思考方式，即程序性细胞死亡与代谢之间的交叉点——多年来人们对此有所猜测，但直到现在才在活体生物中得到证实。”
——克尔斯汀·布林克曼博士，WEHI研究员
癌症药物靶点
这项研究进一步加强了MCL-1作为癌症药物靶点的潜力，目前全球正在进行相关的临床试验。
尽管迄今为止开发的针对MCL-1的化合物被认为在对抗癌症方面非常有效，但它们在早期临床试验中也引发了显著的副作用，尤其是在心脏方面。
联合资深研究员安德烈亚斯·斯特拉瑟（Andreas Strasser）教授表示，这些发现可能有助于解决针对MCL-1的药物引发的安全问题，这些问题阻碍了这些有希望的治疗方法的应用。
“如果我们能够将MCL-1抑制剂优先导向肿瘤细胞，而避开心脏和其他健康组织中的细胞，那么我们或许可以选择性地杀死癌细胞，同时保护健康组织。”斯特拉瑟教授（WEHI实验室负责人）说道。
该研究还为更好的联合疗法奠定了基础。通过了解该蛋白影响的不同途径，研究人员可以设计更智能的剂量策略，并将MCL-1抑制剂与其他治疗结合使用以减少毒性。
“这项工作展示了探索性科学的力量。”联合资深研究员马尔科·赫罗尔德（Marco Herold）教授（奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所首席执行官）表示。
“我们开发的复杂临床前模型使我们能够深入研究MCL-1的精确功能，并解答与人类疾病直接相关的基本生物学问题。”
与罕见致命疾病的联系
MCL-1在能量生产中的作用可能有助于解释婴儿中的一些致命代谢疾病，例如线粒体疾病。这些罕见病症通常由基因突变引起，导致细胞无法产生足够的能量，可能在生命早期致命。
研究表明，MCL-1可能在这些疾病中扮演了一个此前未被认识到的角色，为未来治疗提供了潜在新靶点。
研究的另一个关键成果是创建了一个系统，允许研究人员比较像MCL-1、BCL-XL和BCL-2这样的促生存蛋白的功能。
这些新工具将帮助识别哪些角色是共享的，哪些是独特的——这些知识可能为多靶点药物开发提供信息。
协作发现
该项目得益于WEHI的协作研究环境，汇集了癌症生物学、代谢、发育生物学和基因编辑领域的专家。
联合资深作者赫罗尔德教授（来自ONJCRI）、蒂姆·托马斯（Tim Thomas）副教授和安妮·沃斯（Anne Voss）教授在研究中发挥了关键作用。
“只有当拥有合适的人才和专业知识组合时，这种发现才可能发生。”斯特拉瑟教授说。
“这是一个强有力的例子，说明基础科学如何推动未来的医学突破。这源于一个简单的生物学问题，而不是药物开发项目。它表明了为什么我们需要支持好奇心驱动的科学。重大洞见正是来源于此。”
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