科学家发现一类新型候选药物，有望为神经性疼痛和缺血再灌注损伤等组织应激与炎症相关疾病带来突破性治疗方案。这项由莫纳什药物科学研究所（MIPS）与乌普萨拉大学合作完成的研究成果发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS），通过冷冻电子显微镜技术揭示了腺苷A1受体（A1R）与新型候选药物的分子结合机制。
A1R受体在大脑和心脏广泛分布，其激活可缓解组织应激引发的病理反应。但传统激动剂常因过度激活A1R导致心率抑制，且易与其他腺苷受体亚型交叉作用产生副作用。研究团队通过冷冻电镜技术解析A1R变构结合位点，并运用分子动力学模拟结合1.6亿化合物筛选，成功发现一类亚型选择性A1R正向变构调节剂（PAMs）。
这类新型药物如同"调光开关"，仅在受体自然激活时增强其信号传递，避免传统"全开/全关"模式带来的系统性副作用。研究共同第一作者Anh Nguyen博士表示："这些候选药物与A1R结合后，能精准调节神经活动而不引发心脏反应，突破了该领域长期存在的研发瓶颈。"
该成果得益于结构生物学与计算药物筛选技术的突破。研究团队利用冷冻电镜解析A1R变构位点构象变化，结合机器学习算法筛选出26种候选化合物，最终确认可靶向A1R浅层膜界面结合位点的新化学骨架。乌普萨拉大学Jens Carlsson教授指出："这项工作证明了膜界面结合口袋的可药性，为传统'不可成药'靶点开辟了新路径。"
目前团队正推进候选化合物在神经性疼痛和缺血再灌注损伤模型中的临床前研究。该突破不仅为A1R信号通路相关疾病提供治疗新思路，也验证了基于结构的药物发现范式在G蛋白偶联受体研发中的强大潜力——这类受体是FDA批准药物中34%的靶标，包括治疗精神分裂症的Cobenfy及糖尿病药物司美格鲁肽等。
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