尽管许多研究将发育障碍雷特综合征视为由MECP2基因普遍功能丧失引起的单一病症，但麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的神经科学家进行的一项新研究表明，该基因的两种不同突变在实验室培养中导致了许多截然不同的异常。此外，纠正每种突变造成的关键差异需要不同的治疗方法。该研究发表在《自然通讯》杂志上。
"个体突变至关重要，"该论文资深作者、皮考尔研究所和脑与认知科学系牛顿教授Mriganka Sur表示，"即使是单基因疾病，这也是实现治疗个性化的途径。"
该研究采用了先进的3D人脑组织培养物，称为类器官（微型大脑），这些类器官来源于携带每种突变的雷特综合征患者捐献的皮肤细胞或血液细胞。论文第一作者、皮考尔研究所研究科学家Tatsuya Osaki表示，类器官模拟每种突变特定后果的能力使他获得了在先前研究中未曾显现的突变特异性见解，此前科学家只是整体敲除了MECP2。这些类器官还提供了了解每种突变如何影响不同类型细胞及其相互作用的新机会。
不同影响
MECP2基因有800多种突变可导致雷特综合征，但其中八种突变占病例的60%以上。Sur和Osaki选择了其中一种，R306C，它仅涉及一个DNA碱基对的差异（916C>T），占雷特综合征病例的7-8%。他们选择的另一种突变V247X则更为罕见和严重，因为它通过单个DNA碱基缺失（705Gdel）切断了基因蛋白质产物的生产，使蛋白质不仅出错，而且不完整。
在培养三个月的类器官中，每种突变与非突变MECP2的对照类器官相比，产生了一些共同但有时又截然不同的后果。在许多实验中，研究团队使用了能够达到细胞级分辨率的三光子显微镜，该显微镜可以穿透类器官约1毫米的厚度，解析其结构（通过三次谐波生成成像）和神经元的实时活动模式（通过钙荧光）。
例如，科学家观察到V247X类器官与对照组相比表现出几种结构差异——它们更大，各层厚度不同——但R306C类器官则与对照组更为相似。携带任一突变的类器官与对照组相比，其神经元的轴突投射发育都较差。
在观察类器官中神经活动和连接性的特性时，科学家发现两种突变都存在一些类似的缺陷。与对照组相比，两种突变都表现出神经元放电活动和同步性降低。
但当科学家观察其他特性时，类器官开始彼此分化。特别是，表明其网络结构效率的小世界倾向性（SWP）指标在R306C类器官中降低，而在V247X类器官中增加，与对照组相比。这意味着两种突变都改变了典型网络结构的发展以进行信息处理，但方向不同。
为确保他们的结果对雷特综合征患者有意义，研究团队与波士顿儿童医院的Charles Nelson合作，他的团队测量了几名携带不同雷特突变儿童的脑电图。尽管样本量很小，但研究人员测量到志愿者脑电图读数中的SWP特性发生了改变，与类器官中的情况非常相似。
最后，通过标记兴奋性神经元以一种颜色闪烁，抑制性神经元以另一种颜色闪烁，科学家能够看到V247X类器官中不同类型神经元之间的连接与对照组相比有显著差异。
治疗测试
所有测试表明，每种突变都导致类器官结构、活动和连接性的多种变化，并且这些偏差通常特定于特定突变。
为了了解这些差异如何产生以及如何纠正，Sur和Osaki的团队转而研究每种类器官中的细胞可能如何比对照组表达不同的基因。基因表达的差异通常会导致细胞中关键分子通路的改变，从而破坏其活动和功能。使用称为单细胞RNA测序的技术进行的分析确实显示每种类器官类型都有数百种差异，其中一些基因比对照组表达更多，而另一些则表达不足。
例如，分析显示在R306C类器官中，一个名为HDAC2的基因过度表达。该蛋白质以抑制其他基因的表达而闻名。同时，在V247X类器官中，科学家发现抑制性神经递质GABA的一些受体基因表达降低。这些类器官还显示出星形胶质细胞功能的缺陷，这些细胞支持神经功能的许多方面。
携带任一突变的类器官也表现出分子通路异常，这些通路使神经元之间称为突触的电路连接得以发展。
鉴于他们观察到的具体缺陷，科学家决定用一种可以抑制HDAC2活性的药物和另一种增加GABA功效的药物来治疗类器官。HDAC2抑制剂将R306C类器官的神经元活动和SWP恢复到正常水平，而GABA激动剂巴氯芬则将V247X类器官的SWP恢复到对照水平。
Tatsuya指出，每种治疗药物已经在其他疾病背景下进行了研究，这意味着它们是已被充分了解、可以重新用途的药物。
Sur表示，现在研究人员已经开发出一个类器官平台，用于剖析单个突变的后果，识别它们的根源并测试治疗方法，他们计划应用它来研究另外四种突变，将所有这些突变与标准化对照类器官进行比较。
出版详情
Tatsuya Osaki等，Rett综合征患者衍生人皮层类器官中MeCP2突变对功能网络的早期不同影响，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-71458-0
期刊信息：
《自然通讯》
关键医疗概念
雷特综合征
临床类别
神经学 临床遗传学
由麻省理工学院提供
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