万古霉素是一种常用于治疗革兰氏阳性细菌感染的抗生素。它针对细菌细胞壁的一种关键构建模块——脂质II，但由于革兰氏阴性病原菌的外膜会阻挡这类大分子，万古霉素无法到达这些脂质。如今，中国科学院上海药物研究所的化学家们发现，在万古霉素上添加一个小型喹啉基团，可以让它滑入细菌内部并到达其靶标（《美国化学会志》2025年，DOI: 10.1021/jacs.5c14268）。
"这种附加物竟然能让万古霉素对革兰氏阴性菌产生任何作用，这确实令人惊讶，"未参与此项研究的东北大学抗生素研究员金·刘易斯表示。
此前，化学家们曾尝试在万古霉素上添加阳离子基团、转运肽或疏水性锚定物——这些方法可以增加外膜的通透性，但在将药物推入内部方面效果有限。与这些方法不同，喹啉修饰似乎无需强行打开膜就能发挥作用；这是一种更温和的途径，可能会降低毒性并使细菌更难产生耐药性。
虽然研究团队最初添加喹啉是为了增强万古霉素对耐药革兰氏阳性细菌的活性，但几种修饰后的分子出人意料地杀死了多重耐药革兰氏阴性菌大肠杆菌和沙门氏菌。它们对顽固的革兰氏阳性超级细菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药肠球菌）也表现出更好的效果。
"我们对革兰氏阴性活性如此强大感到震惊，"该研究的资深作者、药物化学家关东亮表示。他指出，经处理的细胞堆积了未使用的细胞壁构建模块——这与万古霉素成功阻断细胞壁构建时观察到的模式相同——这表明药物已到达其靶标。
在小鼠实验中，主要化合物将MRSA相关死亡率降至零，并使耐药大肠杆菌感染的细菌负荷比未治疗小鼠显著降低了约90–97%。它还在血液中维持有效水平的时间约为未修饰万古霉素的40倍，从而帮助另一种抗生素美罗培南重新对耐药大肠杆菌发挥效力。
尽管确切的进入机制尚不清楚，关东亮将其比作特洛伊木马。细菌守门人可能会将喹啉误认为是熟悉的物质，并认为"哦，这是我们需要的东西——让我们放它进来！"关东亮说。
未参与此项研究的麦克马斯特大学生物化学家乔纳森·斯托克斯将这种效果称为经典的分子特性悬崖，即微小的结构变化可解锁巨大的功能优势。
关东亮的团队接下来想要确切了解药物是如何进入细菌膜的——它是通过特定的蛋白质门滑入，还是挤过暂时的薄弱点——研究人员目前正在测试具有靶向突变的细菌以确定路线。他们还在调整喹啉结构，看看这种效果能否扩展到其他革兰氏阴性菌种，如对当前方法基本不受影响的铜绿假单胞菌。
刘易斯和斯托克斯都认为，这项工作的更广泛启示是，系统地测试和理解对现有抗生素的微妙、创造性修饰，可能会揭示更多功能增益效应，帮助研究人员逐步扩大现有药物类别的适用范围。
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