静脉血栓栓塞（VTE）仍然是接受髋关节或膝关节置换术患者的重要问题，需要在有效的血栓预防和出血风险之间取得平衡。我们旨在比较阿司匹林与低分子量肝素（LMWH）作为单一血栓预防剂在术后立即使用的疗效、安全性和预算影响。首先，我们对Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库中的随机对照试验（RCTs）进行了系统综述，评估临床结果和医疗成本。随后，使用最大且最新的RCT（CRISTAL试验）及其二次分析数据进行了简化的预算影响分析。主要结果包括症状性VTE、出血事件和再手术率。通过系统搜索，共纳入七项RCT，其中CRISTAL试验提供了最有力的证据。阿司匹林在全因死亡率上与LMWH无显著差异，但症状性VTE发生率较高（3.27% vs. 1.76%），深静脉血栓形成（DVT）也较多，主要是远端DVT。预算影响分析显示，尽管阿司匹林每片成本较低，但使用LMWH进行血栓预防可为美国医疗保健利益相关者每年节省3591.2459万美元至1.10431241亿美元，并为每年进行1000例置换手术的单家医院节省1.7075万美元至5.645万美元。总之，依诺肝素在髋关节和膝关节置换术后血栓预防方面的临床疗效和成本效益优于阿司匹林。这些发现支持在此背景下优先使用LMWH，同时强调需要进一步研究阿司匹林较高的远端DVT和肺栓塞风险的临床意义。
关键词：阿司匹林，低分子量肝素，骨科，血栓预防
引言
静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），在接受重大骨科手术（如全髋或全膝置换术）的患者住院期间和术后仍是一个重要风险。症状性VTE的发生率约为4%，最大的风险发生在手术后的前7-14天。除了低分子量肝素（LMWH）外，直接口服抗凝剂（DOACs），特别是利伐沙班和阿哌沙班，由于有更多数据支持其在这一领域的应用，成为髋关节或膝关节置换术后血栓预防的一个首选选项。在最近一项涵盖53项随机临床试验（RCTs）（44,371名参与者）的大规模荟萃分析中，直接因子Xa抑制剂与LMWH相比，在全因死亡率、大出血和严重的肝不良事件方面没有差异。直接因子Xa抑制剂对主要VTE的影响可能很小或几乎没有，但与LMWH相比，略微减少了症状性VTE，但在亚组分析中，利伐沙班可能导致的大出血事件比LMWH更多。该荟萃分析涵盖了大多数接受全髋（23项RCTs）或全膝置换术（21项RCTs）的参与者。尽管结果令人信服，但由于证据的确定性非常不确定、非常低或低，这些结果的有效性较低。一些作者报告称，利伐沙班可能是常规血栓预防的一种成本效益替代方案，用于全膝或全髋置换术后。然而，尽管DOACs是血栓预防的一个有趣和重要的药理学方法，我们的研究重点是阿司匹林，这是另一个吸引人的替代LMWH的选择，用于髋关节或膝关节置换术中的血栓预防。过去十年中，由于其低成本、感知的安全性和易于管理，阿司匹林的使用有所增加。
澳大利亚关节置换协会2023年的指南推荐阿司匹林作为低或常规VTE风险患者的适当血栓预防选项，但认为其不适用于高VTE风险患者。美国胸科医师学会（ACCP）2012年的指南推荐阿司匹林作为术后血栓预防的适当药物，尽管他们更偏好LMWH。美国骨科医师学会（AAOS）2009年的指南推荐阿司匹林作为标准PE风险和标准或升高大出血风险患者的一种血栓预防剂。英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）2019年（修订版）的指南推荐LMWH连续10天，然后使用阿司匹林（75 mg或150 mg）再持续28天，作为髋关节置换术患者的优选血栓预防剂之一，并推荐阿司匹林（75 mg或150 mg）持续14天作为膝关节置换术患者的优选血栓预防剂之一。2013年，EPCAT是一项大型多中心RCT，证明了阿司匹林与LMWH（达肝素）在全髋置换术（THA）延长血栓预防中的非劣效性。所有患者均接受了初始10天的达肝素（5000 IU皮下注射）血栓预防后，随机分为28天的达肝素或阿司匹林（81 mg/天口服）。然而，阿司匹林与LMWH作为术后立即使用的单一血栓预防剂的作用仍不清楚。因此，我们对比较阿司匹林与LMWH立即术后使用的RCTs进行了系统综述。我们还从医疗保健利益相关者或医院药物和治疗委员会（DTC）的角度进行了阿司匹林与LMWH单药治疗的简化预算影响分析。
材料
搜索策略和纳入标准
于2024年11月7日搜索了Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库，查找用英文发表的RCTs，评估在成年（≥18岁）接受髋关节和膝关节置换术的患者中阿司匹林与LMWH的疗效和安全性结果。搜索术语包括“阿司匹林”、“LMWH”或“依诺肝素”或“达肝素”或“亭扎肝素”或“那屈肝素”、“骨科手术”或“关节置换术”或“膝关节置换术”或“髋关节置换术”，以及“血栓栓塞”或“血栓预防”或“血栓”。还包括满足纳入标准的RCT的二次分析。只要RCT比较了阿司匹林与LMWH，即使RCT中评估了其他组（例如直接口服抗凝剂（DOAC）），也被包括在内。排除了以安慰剂为对照或在阿司匹林处方前有替代血栓预防措施的RCT（图1）。使用Covidence工具协助筛选和选择符合资格的研究。
图1.
打开新标签页
PRISMA流程图，用于系统综述比较阿司匹林与LMWH在髋关节或膝关节置换术后血栓预防中的效果。
数据收集和提取
对于每个纳入的RCT，我们提取了以下参数以评估证据质量。提取的数据包括试验类型、发表年份、试验进行的国家、纳入的患者人数、纳入标准（适应症、手术类型、试验人群）、排除标准、干预措施（血栓预防的剂量和持续时间）以及主要和次要结果。为了评估阿司匹林和LMWH血栓预防的疗效和安全性结果，我们从纳入的RCTs中提取了以下数据（如果可用）：全因死亡率、VTE、DVT（分为近端DVT（PDVT），发生在膝盖以上，和远端DVT（DDVT），发生在膝盖以下）、PE、大出血事件、再入院、再手术和伤口并发症。
为了预算影响分析，仅包括评估髋关节和膝关节置换术程序的多中心RCTs。被认为提供较少有价值证据的单中心RCTs被排除在预算影响分析之外。从RCTs中使用的变量包括：全因死亡率、VTE（包括所有疗效结果）、出血事件、再手术程序和再入院。我们选择以美元（$，USD）呈现成本预测。全髋（THA）和全膝置换术（TKA）占所有髋关节和膝关节置换术程序的大部分，其年度负担预测随时间而变化。早期模型预测THA和TKA程序（初次和翻修）呈指数增长。然而，最新可用模型表明THA和TKA程序（初次）呈线性增长。使用线性回归模型，作者预测到2030年，美国将进行635,000例THA和1,257,800例TKA程序。2030年的预测作为估算未来负担的实际基准。因此，我们决定使用这些更保守（线性增长）的估计和2030年的数字来预测美国THA和TKA的年度负担。我们还假设总共进行1000例THA和TKA程序，分布复制了美国THA和TKA的年度负担（34% vs. 66%），以进行单个医院DTC视角分析。
每位患者的VTE相关医疗保健费用在18,000至23,000美元之间。我们决定使用每例VTE事件第一年的最高值23,000美元来近似最坏情况并考虑从出版时间（2016年）到当前时间（2025年）的通货膨胀。出血和输血的经济负担范围从9,824美元到29,296美元不等，具体取决于手术和止血剂的使用。骨科和脊柱手术中的出血事件发生频率较低，通常比心血管/胸外科手术的成本更低。因此，我们选择了最低值9,824美元用于这些计算。对于药品定价，我们使用了阿司匹林81 mg（0.10美元）和100 mg（0.12美元）片剂的平均销售价格（ASP）以及通用（最低价）依诺肝素30 mg（12.80美元）和40 mg（18.00美元）。在高收入国家，翻修TKA的成本因手术类型（脓毒症或无菌）和是否涉及再翻修而异。两阶段脓毒症翻修加再翻修的费用在66,629美元至81,938美元之间，一阶段或两阶段脓毒症翻修而不涉及再翻修的费用在24,027美元至38,109美元之间，而无菌翻修不涉及再翻修的费用在13,910美元至29,213美元之间。我们决定使用中期价格翻修（一阶段或两阶段脓毒症翻修而不涉及再翻修）的最高值38,109美元，因为从出版时间（2021年）到当前年份（2025年）的通货膨胀率。翻修THA的成本也有很大差异。直接成本最高的是两阶段交换（37,642美元），而最低的是线性翻修（8,979美元）。脓毒症翻修的成本（17,696美元）高于无菌翻修（11,204美元）。我们决定使用中期价格脓毒症翻修的成本（17,696美元）用于项目计算。
血栓预防的持续时间将从每个纳入的RCT中获得，并乘以药品价格以确定治疗成本。为了确定VTE、出血事件和再手术程序的数量，纳入的RCTs中的这些结果百分比将乘以美国髋关节和膝关节置换术程序的年度发病率。为了比较阿司匹林和LMWH血栓预防方法，所有每种方法的预测成本将汇总（表3）。数据被提取到预先设计的Microsoft Excel表格（版本2311，微软，雷德蒙德，华盛顿州，美国）。摘要统计和经济评估使用Microsoft Excel进行。
表3.
髋关节或膝关节置换术后阿司匹林与LMWH的预算影响模型。
| 年度总成本（全膝和全髋置换术） | 1000例全膝和全髋置换术的年度成本 | CRISTAL研究组2022年（数量/%） | CRISTAL研究组2024年二次分析（数量/%） | CRISTAL研究组2022年（数量/%） | CRISTAL研究组2024年二次分析（数量/%） | 结果/变量 | 阿司匹林 | 依诺肝素 | 阿司匹林 | 依诺肝素 | 阿司匹林 | 依诺肝素 | 阿司匹林 | 依诺肝素 | |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---......（略）
【全文结束】
