最近发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上的一项研究表明，具有阿尔茨海默病早期生物标志的老年人认知衰退速度差异巨大。虽然这些个体中的许多人多年来一直保持思维敏锐，但一小部分人却经历了记忆和思维能力的快速丧失。这项部分由美国国立卫生研究院资助的研究表明，这种差异无法通过现有医学测试很好地预测，并提供了证据表明测试新治疗方法的临床试验可能需要重新考虑参与者的选择。
阿尔茨海默病在患者或其家人察觉到记忆问题之前很久就在大脑中开始发展。这一早期阶段被称为阿尔茨海默病临床前期。在此延长期间，异常蛋白质开始在大脑中缓慢积聚。
这些主要蛋白质之一称为β-淀粉样蛋白，它在脑细胞之间形成粘性斑块。参与疾病过程的另一种蛋白质称为tau蛋白。tau蛋白通常有助于稳定健康脑细胞的内部结构。
在阿尔茨海默病中，tau蛋白变得异常并在细胞内部形成破坏性缠结。科学家可以使用专门的脑部扫描或血液测试来测量这些蛋白质的存在。这些测量帮助医生识别处于疾病临床前期的患者。
医疗专业人员进行特定研究，称为二级预防试验，以在这一非常早期阶段测试药物。这些预防性试验的目标是在导致明显记忆丧失之前阻止或减缓疾病进展。过去，这些临床试验通常仅基于β-淀粉样斑块的存在将老年人分组。
医学领域的基本假设是，所有具有这些斑块的人都在走向记忆丧失的相似道路上。然而，科学家注意到在实际临床环境中，认知衰退的速度因人而异。一些具有β-淀粉样蛋白积聚的老年人似乎能够长期保持认知能力，而另一些人则迅速恶化。
"大多数研究观察参与者的平均值，这可能让人觉得每个人都在以相同的速度缓慢恶化，"南加州大学凯克医学院埃皮斯坦家族阿尔茨海默病治疗研究所神经学教授兼生物统计学副主任迈克尔·多诺休说，他是该论文的通讯作者。"但我们发现这种方法掩盖了人与人之间的重大差异，表明阿尔茨海默病比通常描述的更具变异性。"
为了更好地理解这些不同的发展路径，研究人员调查了特定生物标志物是否能预测一个人的疾病轨迹。他们还探讨了这种自然变异如何影响成功进行临床试验的基础数学原理。
为了探索这些不同的路径，作者分析了两项大型平行研究的数据，研究对象是65至85岁的老年人。第一项是无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗研究，这是一项测试特定治疗方法的临床试验。他们还纳入了没有β-淀粉样蛋白水平升高的人员的伴生研究数据。
在研究开始时，所有参与者都被认为完全认知正常。总样本包括1,629名个体。参与者的平均年龄约为71岁，约60%为女性。
在这组人群中，1,110名参与者大脑中的β-淀粉样蛋白水平升高，而其余519名参与者则没有。研究人员跟踪了参与者的记忆和思维能力长达七年。整个组的中位随访时间为六年。
在试验前和试验期间，参与者完成了一系列测试其记忆、注意力和思维能力的认知测试。这些标准化评估的得分用于跟踪他们的认知衰退速度。
研究人员还收集了血液样本，以测量一种特定类型的异常tau蛋白，称为p-tau217。除了血液测试外，他们还使用高级脑部成像来查看大脑中确切的β-淀粉样蛋白水平。他们还使用磁共振成像扫描来测量海马体的确切体积，海马体是负责形成新记忆的大脑区域，也是最早受疾病影响的区域之一。
一个较小的子集，确切地说是427名参与者，还接受了特定类型的正电子发射断层扫描(PET扫描)，以直接测量tau缠结。作者将复杂的统计模型应用于所有收集到的数据，以识别未观察到的认知衰退亚组。
数学模型不假设每个人的衰退平均速率，而是允许数据决定存在多少条不同的路径。数据分析揭示了认知衰退的三种不同轨迹。这些包括一个没有变化或略有改善的稳定组，一个显示测试分数逐渐下降的缓慢衰退组，以及一个表现出分数快速且明显下降的快速衰退组。
大约70%的参与者在约六年的研究期间保持稳定。当特别关注那些大脑β-淀粉样蛋白水平升高的参与者时，科学家注意到类似的模式。在观察期间，这些个体中近70%的人认知能力完全保持稳定。
然后，科学家们检查了研究开始时的生物标志物是否能预测一个人会落入哪个组。他们发现，显示逐渐或快速衰退的参与者在研究开始时p-tau217水平更高。这些衰退个体的脑部扫描中tau蛋白水平也高于那些保持稳定的人。
"p-tau217是预测哪些参与者会衰退的最强标志之一，但我们仍然无法准确预测个体患者的疾病将如何进展，"多诺休说。
研究开始时海马体较小的个体也更有可能经历更快的认知衰退。有趣的是，虽然β-淀粉样蛋白水平在预测衰退中起作用，但tau蛋白的血液测试和脑萎缩测量往往是更强的预测指标。
一种称为APOE e4等位基因的遗传风险因素也增加了一个人落入衰退组的可能性。这种特定的基因变异被广泛认为是阿尔茨海默病的主要遗传预测因子。利用所有这些生物标志物数据，研究人员能够正确预测参与者是可能保持稳定还是恶化的概率约为70%。
作者发现关于稳定组中生物变化的一个有趣对比。尽管β-淀粉样蛋白水平升高的稳定参与者没有表现出记忆力丧失的迹象，但他们的生物测试随着时间的推移而恶化。他们的脑部扫描显示β-淀粉样蛋白和tau蛋白积聚增加，海马体继续萎缩。这表明这些稳定个体只是处于疾病过程的更早阶段。
研究人员还进行了数学模拟，以了解这些不同群体如何影响临床试验。他们模拟了一个假设的试验，500名参与者接受药物治疗，500名接受安慰剂。他们发现，充满稳定个体的试验在两年或四年后几乎没有统计能力来检测药物的益处。
由于稳定参与者不会自然衰退，药物无法在他们的记忆上展示保护效果。试验的统计能力几乎完全依赖于实际衰退的少数参与者。研究结果表明，纳入太多稳定个体会稀释新治疗方法的可测量影响。
"这些结果表明，我们可能需要重新考虑临床前期阿尔茨海默病临床试验的设计，"凯克医学院的博士后学者、该研究的第一作者任鹏李说。"许多阿尔茨海默病患者在研究过程中保持稳定，这使得很难判断治疗是否有效。识别那些更可能衰退的人可能使试验更高效、更有信息量。"
虽然该研究提供了可靠的数据，但有一些可能的误解需要注意。例如，这些发现并不意味着稳定个体永远不会经历记忆力丧失。临床前期可以持续十多年，然后才出现明显的症状。本研究中六年的观察期可能太短，无法捕捉到稳定组的最终衰退。
该研究也有一些限制，影响了研究结果的应用。用于分组参与者的统计模型依赖于概率而不是绝对类别。此外，用于测量tau缠结的特定脑部扫描仅对一小部分参与者可用，这限制了这些特定tau研究结果的广泛适用性。
参与者的样本也由符合临床试验严格标准的志愿者组成。这个特定群体可能不能完美代表社区中生活的普通老年人。未测量的因素，如饮食、运动和其他医疗状况，也可能影响一个人的记忆衰退速度。
下一步的重要工作是完善模型，以更准确地预测哪些患者会快速衰退。添加更多的血液测试、脑部扫描或其他生物标志物是实现这一目标的一种可能方法。这种预测工具有一天可能在患者被诊断为阿尔茨海默病时提供更准确的预后。更好的预测模型也可以支持对潜在治疗方法进行更有效的临床试验。
科学家表示，未来的试验应该少关注平均结果，而更多关注不同的衰退模式。接下来，多诺休和他的同事们计划研究那些不符合模型预期的参与者。这些包括被预测会保持稳定但恶化的患者，以及被预测会衰退但保持无症状的人。
"是什么让某些患者更具弹性，这些见解能否被利用来减缓其他人的阿尔茨海默病？"多诺休说。
该研究《临床前期阿尔茨海默病中认知衰退的分歧模式：对二级预防试验的启示》由任鹏李、奥利弗·兰福德、菲利普·S·因塞尔、雷莎·A·斯佩林、瑞玛·拉曼、保罗·S·艾森和迈克尔·C·多诺休撰写。
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