科学家揭示APOE4基因增加阿尔茨海默病风险的机制
APOE4阻断脑细胞利用脂质作为燃料，解释其与阿尔茨海默病风险的强关联
奥胡斯大学研究人员首次发现APOE4基因显著提高阿尔茨海默病风险的原因——这一突破性发现为未来治疗开辟新途径。该研究同时首次证实脑细胞在衰老过程中能够改变其"能量来源"。
奥胡斯大学生物医学系托马斯·维洛教授领导的这项研究揭示了所谓"阿尔茨海默病基因"APOE4为何大幅增加患病风险。研究发现，该基因会阻止脑细胞在无法有效吸收葡萄糖时利用替代能源，这一发现可能为未来全新治疗方案铺平道路。
随着年龄增长，脑细胞利用葡萄糖产生能量的效率逐渐下降——这是维持大脑健康的关键功能。奥胡斯大学最新研究表明，脑细胞此时能够转而使用脂质维持生存。维洛教授解释道："衰老大脑中葡萄糖利用能力减弱，迫使神经元必须寻找替代能量来源。我们的研究首次证实这种替代能源就是脂质。"
该研究为理解阿尔茨海默病的年龄相关发病机制提供了突破性见解，特别是解释了APOE4基因为何显著增加患病风险。当正常葡萄糖供应减少时，该基因会阻断神经元利用脂质作为替代能源的途径。
"通过转基因小鼠模型和干细胞衍生的人类脑细胞模型，我们发现使神经元能够燃烧脂质供能的通路在APOE4存在时失效。这种APOE变体会阻断神经元表面负责脂质摄取的关键受体。"维洛解释说。
全球约1.63亿人携带该基因的两个拷贝——演员克里斯·海姆斯沃斯近期公开自己携带该变体后引发广泛关注。但此前科学界始终未能明确该APOE基因变体为何带来如此高的阿尔茨海默病风险。
"研究显示，大脑在衰老过程中高度依赖从葡萄糖向脂质的能量转换。因此，携带APOE4基因变体（会抑制这种转换能力）的个体自然面临更高风险。"维洛表示。
不过维洛教授提醒携带者无需恐慌。研究结果同时指明了希望，并暗示未来可能的治疗方向。
"首先，携带该基因仅增加风险而非必然致病。所有人均可通过健康生活方式降低风险——健康的身体在很大程度上意味着健康的大脑。尽管尚未在患者中得到验证，但我们的数据表明：为细胞提供更多健康脂质（特别是植物油或鱼油中的多不饱和脂肪酸）可能有助改善功能。即使功能受损的细胞，在获得充足燃料后也能更好运作。"
维洛表示，潜在治疗方案可能已存在于现有药物中。
"既然我们已明确大脑健康衰退的机制，就可以着手研究如何预防或延缓该过程。目前市场上已有专门调节脂质代谢能力的药物，其中某些可能适用于阿尔茨海默病的治疗甚至预防。我对此非常乐观。"
重新利用现有药物是新疗法研发的常见策略，因为药物通常仅获批用于特定研究测试的疾病，但可能对其他病症有效。然而获得新适应症批准需严格验证，这正是维洛团队未来的研究重点。
"我们需要概念验证。通过干细胞衍生的人类细胞模型有望实现：当限制其葡萄糖供应但增强脂质利用能力时，我们可能找到阿尔茨海默病的治疗方案——即使不是治愈方法，至少是有效的干预手段。"他说。
参考文献：
Greda AK, Gomes JP, Schmidt-Krueger V, et al. 索引蛋白与载脂蛋白E3的相互作用使神经元能够利用长链脂肪酸作为替代代谢燃料. Nat Metab. 2025. doi: 10.1038/s42255-025-01389-5
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