科学家们发现司美鲁肽（semaglutide），一种用于治疗糖尿病和肥胖症的药物，可能对癌症、阿茨海默症等更多疾病有治疗效果。这到底是炒作还是真正的“神药”？
新研究表明司美鲁肽有助于揭示人体运作机制
作者：Carlyn Zwarenstein
发表时间：2025年1月24日12:00（EST）
很少有药物像司美鲁肽一样引起公众的关注；许多人甚至已经使用过它。这种用于治疗2型糖尿病的药物，通用名为司美鲁肽，因其显著的减肥效果而受到了媒体和医学界的广泛关注。
尽管这种药物的流行暴露了对高体重人群的某些偏见，但其成为媒体明星的原因并不难理解：它们有效且相对安全，对大多数人来说副作用较少。因此，它常被称为“神药”。然而，这并没有阻止一系列对高体重人群的厌恶情绪和文化态度，尽管这些药物也有其益处和风险，如同任何其他药物一样。
但糖尿病管理和减肥远不是司美鲁肽最有趣的地方。事实上，我们对这类药物靶向的生物化学通路了解得越多，就越觉得我们打开了通往代谢及其对健康各个方面产生影响的大门。这些通路常常令人惊讶，涉及从糖尿病到阿茨海默症等多种疾病之间的关系。
司美鲁肽模仿了一种天然蛋白质——胰高血糖素样肽1（GLP-1）的作用，后者是一种由比利时生理学家让·拉巴尔（Jean LaBarre）于1929年首次从肠道中提取的激素。该物质刺激胰腺释放胰岛素，降低血液中的葡萄糖水平，从而维持血糖平衡。GLP-1是第二种被识别的肠促胰岛素类激素，在1980年代被发现存在于肠道中，进食时会释放出来以帮助控制血糖。
20世纪90年代，诺和诺德的研究员洛特·贝耶·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）加入了一个2型糖尿病药物开发工作组。经过二十年的努力和其他参与者及中间步骤，司美鲁肽诞生了，游戏规则随之改变。
洛克菲勒大学的研究员斯维特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）的工作对GLP-1的特性及其在葡萄糖代谢中的作用进行了重要描述。她在接受PNAS采访时说：“一旦我们解决了肥胖问题，我认为许多其他紊乱也将得到解决……对于所有其他GLP-1类药物表现出益处的病理生理状态，我认为这可能与其在调节葡萄糖代谢中的核心作用有关。”
然而，降低葡萄糖并不是GLP-1唯一的功能，尽管正如莫伊索夫所说，与葡萄糖代谢的关系可能是其治疗多种相关疾病的关键部分。自2017年司美鲁肽上市以来，我们发现它可以做更多的事情，而不仅仅是治疗2型糖尿病。2021年，FDA批准了Wegovy用于慢性体重管理。
GLP-1的基本科学原理
想象一下我们身体内的过程就像锁和钥匙的配合。锁是一种称为受体的蛋白质——对于GLP-1和其他G蛋白偶联受体而言，它是位于细胞表面的蛋白质。钥匙是配体——这是指任何化学信使或信号分子，它附着在受体上激活它。对于GLP-1受体，这个钥匙就是GLP-1。司美鲁肽是一种GLP-1激动剂，意味着它的分子结构模仿GLP-1，可以像一把用肥皂雕刻的假钥匙一样结合到GLP-1受体上。
“这些都是每个人体内自然产生的肠道肽，”北卡罗来纳大学医学教授、UNC医学体重项目医疗主任安德烈亚·科维略博士（Dr. Andrea Coviello）在接受Salon采访时解释道。“这就是为什么你会看到非常好的反应。”
司美鲁肽和Wegovy所做的与GLP-1在你体内正常情况下做的事情相同——但由于它们被设计用来治疗糖尿病和肥胖症，而不仅仅是单个餐次对血糖的影响，因此它们经过克努森的研究进行了微调，使其能够在血液中停留更长时间。
GLP-1会暂时减缓食物通过胃肠道的速度，这解释了最常见的副作用：腹胀和便秘。较新的GLP-1受体激动剂如替尔扎帕肽（tirzepatide），结合了GLP-1模拟物和其他不同的肠道肽模拟物，旨在减轻对胃肠蠕动的影响。
“当你理解这些药物的作用机制时，我们看到的主要副作用是可以预测的，”科维略告诉Salon。
“后续的研究浪潮似乎有可能改善患有各种慢性疾病的人群的健康结果。”
我们了解到GLP-1受体遍布全身——尤其是在胰腺β细胞、肠道和中枢神经系统（大脑和脊髓）中。它们还可以在血管、外周神经系统、关节、肺、心脏、胰腺α细胞和肾脏中找到，具有许多不同的功能：激活一种蛋白质，降低另一种蛋白质，参与复杂的因果关系路径，完成各种任务。GLP-1类药物如司美鲁肽通过激活与GLP-1相同的路径，产生许多令人惊讶的效果，而这些路径正在因它们激发的研究而逐渐被深入了解。
多伦多大学的临床研究员兼教授丹尼尔·杜克（Daniel Drucker）博士，担任加拿大调控肽研究主席和班廷和贝斯特糖尿病中心-诺和诺德胰岛素生物学主席。他向Salon指出，他在最近的一篇文章中写道：“GLP-1创新的初始阶段集中在血糖控制，后来是减肥。后续的研究浪潮似乎有可能改善患有各种慢性疾病的人群的健康结果。”
这是因为我们了解到胰岛素抵抗和代谢的重要性超出了我们之前的认知。而且GLP-1在体内还有其他作用，超出了其在葡萄糖管理中的角色，这些作用之前并未被充分认识。
“我们还不完全理解GLP-1通过哪些独立于体重减轻的机制减少炎症——是通过大脑，还是通过T细胞，或其他途径？很多工作正在进行中以理解这一点，”杜克在电子邮件采访中告诉Salon。
应对糖分
让我们从胰岛素抵抗开始。肥胖人群容易出现胰岛素抵抗，即胰岛素无法有效降低血液中的葡萄糖（糖）水平。最终，这可能导致2型糖尿病，其中胰岛素抵抗成为慢性问题，导致血糖水平过高。但并非所有糖尿病患者都是肥胖者——实际上，在东亚患者中，2型糖尿病在较低的BMI下发展，脂肪积累倾向于内脏组织，使得患者在相同BMI下可能拥有更多的体脂。
尽管如此，GLP-1激动剂如司美鲁肽在这些患者中仍然有效，这表明我们在根据体重指数定义肥胖时测量的内容并不是与胰岛素抵抗相关的体重方面（可能因为BMI最初基于白欧裔人口）。更重要的是，我们需要关注GLP-1的作用：触发胰腺β细胞释放胰岛素，从而降低血糖。
当这一过程失效时，就会出现高血糖。由于糖（以葡萄糖形式存在）为每个细胞和系统提供能量，过多的糖会导致各种问题，多余的碳水化合物以脂肪甘油三酯的形式储存在脂肪组织、肝脏和其他地方。改善胰岛素抵抗不仅对肥胖和糖尿病有益，还对预防胰腺炎和非酒精性脂肪肝病有帮助。
心脏问题
2型糖尿病和肥胖都会增加心血管疾病的风险，但我们一直不知道具体原因。当第一项关于司美鲁肽的临床研究结果公布时，每周一次的注射被发现能显著降低非致命性心脏病发作、中风以及心血管死亡率。
改善胰岛素敏感性（另一种描述良好血糖控制的方式）和减肥是GLP-1受体激动剂间接改善心血管健康的两种方式。另一种方式是减少炎症。事实上，科维略说，在某些未知条件下或在某个尚未确定的时间点，健康的脂肪组织会获得病理特征。就像对损伤作出反应一样，各种类型的炎症蛋白会涌入脂肪组织。
“在显微镜下，你会看到脂肪组织中有大量的炎症浸润，”科维略说。“一旦达到某种临界点，你就会开始出现胰岛素抵抗，并开始感受到大量炎症带来的负面影响。”
炎症引起胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致血糖控制不良，高血糖水平会对血管内皮造成损害。司美鲁肽可能还会直接作用于心血管系统。血管和心脏中都有GLP-1受体，包括控制心率的窦房结。
“因此，知道这一点后，心血管方面的益处可能不仅仅取决于我们看到的体重减轻程度或血糖控制程度，”科维略解释道。
“这是一个更复杂的系统”
科维略的肥胖症患者在接受治疗时报告了一些慢性炎症性疾病（如骨关节炎、类风湿性关节炎或银屑病关节炎）的意外改善。
我们早就知道骨关节炎与肥胖相关的代谢综合征之间存在联系，但这种联系的本质直到过去十年的发现才开始变得清晰，这些发现支持了司美鲁肽的发明，以及近年来科维略患者的轶事报告。已知最大的骨关节炎风险因素是代谢综合征。2型糖尿病也与骨关节炎密切相关。炎症，与关节炎相关，也是从心脏病到癌症再到神经退行性疾病的多种条件的重要风险因素。
现在我们了解到，在与肥胖相关的骨关节炎中，代谢综合征通过激活小蛋白质（称为细胞因子）引起炎症，这些细胞因子激活或抑制免疫系统，直接影响关节内的滑膜区域——例如膝盖关节空间，引发白细胞或巨噬细胞的涌入，这是炎症的另一个迹象。（通常认为类风湿性关节炎而非骨关节炎是更普遍的炎症性疾病，但炎症在两者中都起作用。）
猜猜还有什么存在于关节组织中？GLP-1受体。因此，GLP-1类药物可能会针对并缓解骨关节炎患者滑膜中的低级别局部炎症。然而，目前大多数关于GLP-1类药物对炎症相关影响的研究仅限于动物模型（通常是小鼠或大鼠）。
“这些药物是否能在人类中广泛应用于各种炎症驱动的疾病，独立于体重减轻？”杜克问。“我们还不知道。”
一系列影响各种器官系统的自身免疫疾病，可能导致肌肉萎缩，可能是GLP-1受体激动剂治疗的良好候选对象，因为它们能够减少炎症细胞因子的表达和释放。其他可能通过GLP-1受体药物治疗的疾病包括影响视神经和脊髓的疾病、哮喘和骨骼病理学，其中GLP-1参与复杂的细胞因子释放或抑制路径。
科维略表示，对于这些长而复杂生化路径，新药物可能结合多个受体激动剂。
“我怀疑我们会发现这是一个更复杂的系统。许多新药是组合药物，模仿多种激素，这更加生理化，因为当你进食时……它会触发一系列肽激素和神经信号（如大脑中的饱腹感信号）的级联反应，以代谢食物并提供能量，”科维略说。
毕竟，GLP-1只是多种具有多种效应的肠道激素之一。我们越接近模拟实际发生的情况，药物的效果应该越好，副作用也应越少。
GLP-1能否对抗癌症？
“肥胖与十多种不同类型的癌症有关，”科维略说。这些包括激素相关的癌症如子宫癌，以及上皮细胞癌症，如某些类型的肝癌。
通过进一步的生化连锁反应——关键分子结合到受体上，上调一种蛋白质，导致另一种关键分子释放并结合到不同受体上，下调其他分子——GLP-1似乎在癌症进展或抑制中发挥作用，这或许可以解释肥胖、系统性炎症与癌症风险之间的关联，并帮助阐明癌症与代谢过程（如血糖管理）之间的关系。这带来了希望，GLP-1受体激动剂药物有一天可能能够治疗癌症。
“它处理这些炎症通路并逆转该过程，使你在组织水平上减少炎症，”科维略解释道。在北卡罗来纳大学，她表示，有三项临床试验正在进行，以观察GLP-1受体类药物是否有效。
大脑的影响
近年来，大多数阿茨海默症研究集中在tau蛋白和β-淀粉样蛋白沉积的负面作用上。但在背景中，关于葡萄糖在大脑中的作用以及胰岛素对其调节的研究不断积累，以及其他可能的机制。我们知道肥胖和2型糖尿病与阿茨海默症相关。阿茨海默症与胰岛素抵抗有明确的联系——以至于2005年的一篇论文建议将其称为3型糖尿病，近十年后，实际的脑内胰岛素抵抗得到了证实。
通过鼻腔喷洒胰岛素——脑组织延伸至脑外形成嗅球的部分——可以改善早期阿茨海默症痴呆和轻度认知障碍患者的认知能力。因此，如果我们能够改善脑内胰岛素信号传导，可能会治疗更严重的病例。但在第一代GLP-1药物问世之前，没有任何药物能够穿过血脑屏障或在体内持续足够长的时间而不迅速分解，就像GLP-1激素本身在体内迅速分解一样。（餐后新释放的GLP-1半衰期不到十分钟。它完成了任务，然后在你的胃中被分解。）
现在我们了解到，GLP-1在大脑中的作用与在肠道和胰腺中的作用相似，包括调节脑内胰岛素信号传导；促进新神经元从祖细胞分化；保护大脑免受中风、帕金森病和某些阿茨海默症病例的伤害。
肥胖会在某些情况下损害中脑的联想学习，这是由于肠道中的GLP-1肽向大脑发出的信号不良所致。一项小型研究发现，使用早期GLP-1受体激动剂药物利拉鲁肽可以恢复受损的感官关联形成能力。恢复其他受损的GLP-1信号传导功能可能会带来更重要的效果。
就非体重或糖尿病相关的GLP-1药物益处而言，杜克说，“最令人兴奋的可能是阿茨海默症的潜在益处。”“这是一个巨大的问题，迫切需要一种既有效又安全的药物，”杜克说。
事实上，口服司美鲁肽治疗阿茨海默症的试验正在进行中，杜克表示，一年内我们应该知道它是否有效。
与此同时，周一发表在《自然医学》上的一项研究提供了更多希望的理由。研究人员Yan Xie、Taeyoung Choi和Ziyad Al-Aly绘制了GLP-1受体药物使用与多种健康结果之间的关联图，并将这些关联与使用非GLP-1治疗的常规护理的健康结果进行比较。
在评估的175种不同正负结果中，他们发现GLP-1受体激动剂如司美鲁肽与数十种条件的风险降低相关。这些包括神经认知障碍，包括阿茨海默症和其他痴呆症；癫痫发作；凝血障碍；多种呼吸系统状况；以及各种感染性疾病。不出所料，心血管代谢障碍的风险也降低了。另一个显著的积极发现：物质使用障碍和精神病障碍的风险降低。
同样重要的是，GLP-1受体激动剂的使用与一些风险增加有关，与使用其他治疗的常规护理相比。这些风险包括胃肠道疾病、低血压、肾结石病、间质性肾炎和药物诱发的胰腺炎。或许令人惊讶的是，考虑到上述炎症通路，研究人员还发现使用GLP-1药物的患者患关节炎的风险增加。
虽然目前司美鲁肽、Wegovy或其许多仿制品要么被狂热推广，要么被全盘否定，视为病态和偏执社会及急于将任何事物医学化的公司的产物，但事情远不止这么简单。更好地理解体内复杂路径——有时会出错——就像是小心翼翼地解开一个包装精美的包裹，直到你能清晰地看到里面的内容和它的工作原理。尽管存在炒作，司美鲁肽及其类似药物带来了真正的希望，有望实现这一目标。
(全文结束)
