一条有希望抗击新冠及其他冠状病毒的路径可能基于一个严重错误。科学家们聚焦于病毒的一部分，称为NiRAN结构域，认为这是新抗病毒药物的强大目标。然而，当洛克菲勒大学的一个团队重新审视了一项被高度引用的2022年研究时，他们发现证据并不成立。原始病毒模型中显示的关键分子实际上缺失了。他们的发现有助于防止在开发更好治疗方案的竞赛中浪费时间和资源，并突显了一个糟糕的蓝图如何能打乱多年的研究。
一个被广泛信任的冠状病毒结构模型结果是错误的。洛克菲勒大学的科学家们发现，病毒的一个重要部分被错误描述，这使得抗病毒药物的努力面临风险。图片来源：Shutterstock。
新冠疫情展示了我们多么迫切需要能够治疗冠状病毒感染的抗病毒药物。为了帮助这一努力，研究人员迅速聚焦于SARS-CoV-2分子结构的一部分，即NiRAN结构域——一种对病毒复制至关重要的酶区域，并且在许多冠状病毒中都存在。针对NiRAN结构域的药物很可能广泛地关闭一系列这些病原体，从而可能治疗已知疾病如新冠，也有助于预防由相关病毒引起的未来大流行。
2022年，中国科学家（Yan等人）发表了一个结构模型，详细描述了该结构域的工作原理。这对药物开发者来说应该是一个巨大的福音。
但这个模型是错误的。
“他们的工作包含关键错误，”洛克菲勒大学Seth A. Darst和Elizabeth Campbell实验室的研究生研究员Gabriel Small说。“数据不支持他们的结论。”
现在，在《细胞》杂志上发表的一项新研究中，Small及其同事详细说明了为什么科学家仍然不知道NiRAN结构域是如何工作的。这些发现可能对抗病毒药物开发者已经基于错误假设设计药物产生广泛影响，并强调了严格验证的重要性。
“对于药物化学来说，结构的准确性绝对重要，特别是当我们谈论一个工业界如此关注的关键抗病毒目标时，”分子病理学实验室负责人Campbell说。“我们希望我们的工作将防止开发者徒劳无功地围绕一个错误的结构优化药物。”
一个有希望的线索
当最初的论文在《细胞》上发表时，Campbell和Darst实验室已经非常熟悉NiRAN结构域及其作为治疗目标的重要性。两个实验室都在研究病原体的基因表达，他们对SARS-CoV-2的研究部分集中在描述协调病毒复制的分子相互作用。
NiRAN结构域对于帮助SARS-CoV-2和其他冠状病毒为它们的RNA加帽至关重要，这是允许这些病毒复制和生存的一步。在这个过程中的一种版本中，NiRAN结构域使用一种叫做GDP的分子附着到病毒RNA的开头以形成保护帽。Small之前详细描述了这一过程，其结构被认为已被解决。但是，NiRAN结构域也可以使用相关分子GTP来形成保护帽。决心开发全面关闭NiRAN结构域的抗病毒药物，科学家们渴望发现后者GTP相关机制的细节。
在2022年的论文中，研究人员描述了一系列化学步骤，从水分子破坏一个键开始，释放出RNA的5′磷酸端。然后，这个末端连接到GTP分子的β-磷酸端，这去除另一个磷酸，并在镁离子的帮助下，将剩余的GTP分子部分转移到RNA上，形成一个保护帽，允许病毒复制和繁衍。
团队的证据是什么？一张冷冻电子显微镜图像，显示了这一过程正在进行。为了冻结这个催化中间体，团队使用了一种名为GMPPNP的GTP模拟物。
Small饶有兴趣地阅读了这篇论文。“他们一发表，我就去下载他们的数据，”他说。数据不在那里。这引起了红旗——结构生物学论文发布时数据通常是可以获取的。然而，几个月后，当Small终于能够访问数据时，他开始发现了重大缺陷。“我试图用他们的数据制作一个图表，并意识到存在严重问题，”他说。Small向Campbell和Darst提出了他的担忧。
他们同意。“显然有些东西不对，”Campbell说。“但我们决定给另一支团队怀疑的好处，并重新处理他们所有的数据。”
一场艰苦的战斗
这是一项艰巨的任务，由Small领导。逐帧工作，他将已发布的原子模型与实际的cryo-EM地图进行比较，并发现了惊人的结果：Yan及其同事声称看到的关键分子——特别是GTP模拟物GMPPNP和NiRAN结构域活性位点中的镁离子——根本不存在。
不仅没有支持的图像数据，而且这些分子在原始模型中的位置也违反了化学的基本规则，导致严重的原子冲突和不切实际的电荷相互作用。Small进行了额外测试，但即使是旨在挑选罕见粒子的先进方法也一无所获。他找不到任何证据支持Yan及其同事之前产生的模型。
一旦洛克菲勒大学的研究人员验证了他们的结果，他们便将发现提交给了《细胞》杂志。“我们必须在同一本期刊上发表我们的纠正性手稿非常重要，该期刊发表了原始模型，”Campbell说，她指出高知名度论文的修正通常在较低级别期刊上发表时会被忽视。
否则，这个领域内的混淆可能会造成远超实验室工作台的问题，Campbell补充道——这是一个昂贵的提醒，即严格的生物医学基础研究不仅仅是学术性的，而是现实世界进步所必需的。“公司对自己的牌保密，但我们知道有几个行业团体正在研究这个，”她说。“基于错误结构模型的努力可能导致多年的浪费时间和资源。”
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