阿尔茨海默病相关的脑部变化通常会导致严重的记忆丧失和认知能力下降，但并非总是如此。
现在，由加州大学圣地亚哥分校(UCSD)团队领导的一项新研究有助于解释其中原因。
根据尸检脑部研究，约20%至30%的老年人被认为患有无症状阿尔茨海默病(ASYMAD)。他们的大脑具有β-淀粉样蛋白和tau蛋白错误折叠的特征性堆积，但并未表现出有害的精神影响。
UCSD医学科学家苏希尔·马哈塔(Sushil Mahata)表示："即使大脑显示出明显的阿尔茨海默病迹象，有些人仍能保持思维敏锐。"
在马哈塔及其同事进行的这项新小鼠研究中，他们发现了一个分子开关，可能是将这些β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结与认知能力下降联系起来的关键。
虽然这些发现还需要在阿尔茨海默病患者中进一步证实，但这对我们理解ASYMAD具有重要意义，并可能有助于开发应对阿尔茨海默病症状的治疗方法。
研究人员在发表的论文中写道："这项工作为研究阿尔茨海默病的认知弹性建立了基于机制的框架，并提供了一个可扩展的平台，用于探究性别特异性保护途径、识别疾病轨迹的早期生物标志物，以及促进基于机制的预防性治疗策略开发。"
首先，研究人员在涵盖数千个尸检人脑样本的遗传数据点上部署了人工智能驱动的扫描技术——这些样本来自死于阿尔茨海默病和未患此病的人群。
这使研究团队获得了约40个不同基因，这些基因共同形成了阿尔茨海默病的"指纹"。他们利用这一指纹来评估健康的实验小鼠和那些被培育出具有类似阿尔茨海默病脑部病理变化的小鼠。
小鼠测试证实，这一基因指纹能够区分这些群体，但同时也揭示了其他发现。
通过基于人工智能的模型，研究人员确定嗜铬粒蛋白A(CgA)是这一基因网络中的关键驱动因素。当研究人员培育出缺乏CgA蛋白的小鼠时，这些动物仍然发展出了阿尔茨海默病的生物标志，但没有出现症状。
CgA参与脑细胞间的通信，但也被怀疑影响阿尔茨海默病的进展。这些新发现表明，它在无症状阿尔茨海默病中可能实际上至关重要。
研究还发现了明显的性别差异。缺乏CgA的雄性小鼠表现出阿尔茨海默病的遗传模式，但没有任何记忆或学习问题；而缺乏CgA的雌性小鼠则显示出更少的阿尔茨海默病相关脑损伤迹象。
这种差异的原因尚不清楚。
研究人员认为，这可能与激素、免疫系统或遗传方面的性别差异有关，这也是未来研究需要跟进的领域。
研究团队写道："综合来看，这些发现支持这样一种范式：理解和利用内源性弹性机制可能代表改变阿尔茨海默病进程的关键路径。"
CgA为何如此重要的确切原因仍有待确定。基于他们的前期工作，研究人员认为它可能在大脑中充当有毒蛋白的"分子放大器"，而移除或限制它可能有助于预防认知能力下降。
值得注意的是，除了花费数年时间分析其生物效应外，部分研究作者还投资于一家致力于研究CgA与阿尔茨海默病关系的公司。
未来，任何涉及调节CgA的潜在治疗方法仍需时日——并且需要确保该蛋白执行的所有正常健康功能能够继续正常进行。
然而，我们现在有确凿证据表明，CgA在将β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常堆积与阿尔茨海默病症状联系起来方面具有重要意义——而且我们还拥有一个可用于进一步研究该疾病的动物模型。
马哈塔表示："我们开始揭示大脑的内置防御机制。"马哈塔被列为CgA Therapeuticals公司的创始人。
"这可能会从根本上改变我们应对治疗的方式。"
该研究已发表在《神经病理学通讯》(Acta Neuropathologica Communications)期刊上。
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