唐氏综合征中阿尔茨海默病的遗传学和机制 - 认知障碍

综述文章

卷6 | 期1

唐氏综合征中阿尔茨海默病的遗传学和机制

Michel Bourin^1,*

¹焦虑和情绪障碍神经生物学，南特大学，98 rue Joseph Blanchart，44100 南特，法国

通讯作者

Michel Bourin，michel.bourin@univ-nantes.fr

接收日期： 2026年1月28日

接受日期： 2026年4月13日

引用 Bourin M. 唐氏综合征中阿尔茨海默病的遗传学和机制. J Ment Health Disord. 2026;6(1):50-56.

摘要

唐氏综合征(DS)，由21三体引起，是全球最常见的智力残疾遗传原因。医疗护理的进步显著延长了预期寿命，揭示了一个新的临床挑战：早衰和成年期阿尔茨海默病(AD)的高发率。几乎所有的成年唐氏综合征患者在中年时期都会发展出脑部淀粉样蛋白病理，这主要是由于位于21号染色体上的淀粉样前体蛋白基因过度表达。然而，痴呆的发作时间和严重程度差异很大，表明其他遗传、细胞和环境修饰因子的参与。

这篇叙述性综述探讨了唐氏综合征中早期脑衰老的分子和细胞机制，特别强调阿尔茨海默病类型的神经退行性变。我们讨论了基因剂量效应和与突触功能障碍相关的候选基因、作为早期细胞生物标志物的内溶酶体异常、在唐氏综合征个体中诊断痴呆的临床和神经心理学挑战，以及最近关于促性腺激素释放激素(GnRH)功能障碍与认知障碍关联的进展。实验和初步临床证据表明，恢复生理GnRH信号传导可能改善唐氏综合征成人的认知和功能性脑连接。

将唐氏综合征理解为一种基因决定的阿尔茨海默病形式，为识别早期生物标志物和开发预防性或疾病修饰疗法提供了独特机会，这些疗法不仅与唐氏综合征相关，也与散发性神经退行性疾病相关。

关键词

唐氏综合征，21三体，阿尔茨海默病，早衰，淀粉样蛋白病理，内溶酶体功能障碍，GnRH，认知衰退

引言

唐氏综合征，也称为21三体，是智力残疾最主要的遗传原因，影响全球超过500万人，欧洲50万人。1959年描述的21号染色体三体是唐氏综合征(DS)的原因，它改变了中枢神经系统的发育和神经元可塑性，导致认知和行为障碍[1]。在晚年，唐氏综合征显著增加了患阿尔茨海默病的风险。对唐氏综合征患者的护理改善显著延长了他们的预期寿命，导致35岁以上高风险痴呆的唐氏综合征成年人数量明显增加[2]。他们目前的预期寿命为55岁。几乎100%的唐氏综合征成年患者脑部都有淀粉样蛋白沉积，这是阿尔茨海默病中存在的一种病理特征：淀粉样蛋白病理[3]。由于编码淀粉样前体蛋白(APP)的基因位于21号染色体上，唐氏综合征患者脑部APP水平更高，这导致他们淀粉样蛋白负荷高，增加了患阿尔茨海默病的风险，符合淀粉样蛋白级联理论[4]。该理论认为导致阿尔茨海默病级联的初始事件是淀粉样蛋白病理的存在。最近的淀粉样蛋白成像研究与唐氏综合征患者认知状态的相关性显示，一些人对高脑淀粉样蛋白负荷的抵抗力比其他人更强，这表明存在遗传或环境风险因素[5]。目前，唐氏综合征患者从很小年龄就开始面临认知缺陷，通常与其他发育障碍相关，然后在40岁左右面临显著的痴呆风险[6]。本综述旨在更好地理解唐氏综合征患者的早期脑衰老，特别是阿尔茨海默病类型的痴呆。

本叙述性综述的方法学

本文是一篇叙述性综述，综合了关于唐氏综合征和阿尔茨海默病之间遗传和机制联系的当前知识。文献是通过在PubMed和Web of Science中使用以下关键词的组合进行搜索识别的：唐氏综合征、21三体、阿尔茨海默病、APP、淀粉样蛋白、内体、SYNJ1、DYRK1A、GnRH和Ts65Dn。优先考虑以英文发表的同行评审文章、该领域的标志性研究以及最近的转化和临床调查(约1990-2025年)。鉴于叙述性(非系统性)设计，文章选择基于与唐氏综合征相关神经退行性变的机制理解的相关性，而非预定义的纳入/排除标准。因此，本综述不声称穷尽性，可能反映解释性重点。

局限性

应当承认几个局限性。首先，作为一篇叙述性综述，这项工作不遵循系统综述方法学，因此可能受到选择偏倚的影响。其次，虽然APP过度表达与淀粉样蛋白病理之间的机制联系已得到充分确立，但其他提出的贡献者——如GnRH调节失调——基于新兴的临床前和早期临床证据，需要在更大规模的随机对照试验中得到证实。第三，唐氏综合征个体认知轨迹的异质性表明，其他遗传、表观遗传和环境修饰因子表征仍不充分。最后，从鼠模型到人类病理的转化推断必须谨慎对待。

唐氏综合征涉及哪些基因？

人类21号染色体(Hsa21)在唐氏综合征发现40年后被完全测序[7]。其序列显示大小为47 Mb，包含190个编码已知蛋白质的基因和约230个其他序列[8]。已开发工具用于研究唐氏综合征个体细胞中所有这些编码和非编码序列的表达[9]。虽然预期三个基因拷贝的总体过表达因子为1.5，但观察到约60%的这些基因没有显示表达增加，出现了一种补偿现象[10]。由于少于一半的三拷贝基因显示出等于或大于1.5的扩增，似乎更现实的是在这些过表达基因中识别与21三体表型相关的基因[11]。

唐氏综合征研究因鼠模型的开发而取得进展。Hsa21与鼠16、17和10号染色体(Mmu16、Mmu17和Mmu10)的部分同源。Hsa21长臂上四分之三的基因(112个基因)存在于Mmu16的端粒部分。Hsa21的端粒片段与Mmu17(19个基因)和Mmu10(39个基因)的部分同源[12]。开发的第一个T21鼠模型包含Mmu16的三个拷贝，具有大量与Hsa21不同源的基因。随后是第二个模型，通过胚胎细胞照射偶然产生：目前使用最广泛的Ts65Dn鼠[13]。该模型包含65%的人类Hsa21基因的三个拷贝；它相对容易获得，且在各种学习和记忆测试中可见认知缺陷。随后开发了众多片段性三体模型，使基因型/表型相关研究成为可能，并定义了过表达负责表型特征的基因区间。类似地，使用携带Hsa21三体或部分单体的个体细胞进行了基因型/表型相关研究[12]。

正是通过这种方式，几个基因作为唐氏综合征中的关键基因和潜在治疗靶点出现。一个例子是DYRK1A基因(Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1A)，在果蝇中也称为Mini brain，具有多种功能，特别是在脑发育和阿尔茨海默病中[14]。Hsa21上的其他基因也因明确参与突触功能而被更具体地研究：APP(淀粉样前体蛋白)、DSCAM(唐氏综合征细胞粘附分子)、SIM2(单心同源物2)、GIRK2(钾通道，向内整流亚家族J)、OLIG1和OLIG2(少突胶质细胞转录因子1和2)，以及突触结合蛋白1(SYNJ1)[15]。

唐氏综合征中的阿尔茨海默病

到2030年，全球可能有7500多万人患有阿尔茨海默病。唐氏综合征个体在非常早发的家族病例之后，是患阿尔茨海默病风险最高的人群[16]。因此，可能在唐氏综合征人群中找到阿尔茨海默病的早期标志物。已经描述了一种预测唐氏综合征个体转化为阿尔茨海默病类型痴呆的血液标志物[17]。阿尔茨海默病的近期临床试验针对定义明确的人群，特别是家族形式或携带编码载脂蛋白E基因ε4等位基因的个体，这是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素[18]。然而，这些病例数量很少，而唐氏综合征人群拥有相对"纯粹"形式的脑部斑块和神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的明显迹象。斑块的主要成分是一种β-淀粉样蛋白(Aβ肽)，它从称为淀粉样前体蛋白(APP)的大得多的母体蛋白上分裂下来[19]。缠结位于神经细胞内部，Aβ肽的积累可能导致它们在细胞外生长。这些斑块和缠结协同作用使细胞患病并最终死亡[20]。该疾病从大脑的某些部分开始，往往会扩散，这解释了随着病情进展各种功能的损害。研究人员发现了淀粉样蛋白产生与21号染色体之间的联系。没有血管疾病的阿尔茨海默病可能是靶向临床研究的主题。因为唐氏综合征个体有一条额外的21号染色体，他们更容易过度产生APP[21]。如上所述，APP增多可导致β-淀粉样蛋白产生增加，因此这些个体确实发展出阿尔茨海默病的特征性斑块和缠结。然而，他们不会表现出该疾病的所有症状。据信其他因素会促使其发展，如阿尔茨海默病家族史、早衰、环境因素和未知基因的作用[22]。唐氏综合征成年人中该疾病的患病率随年龄变化[23]。约25%的35岁以上人群报告与阿尔茨海默病相关的症状，而唐氏综合征人群中阿尔茨海默病的总体发病率估计比一般人群高3-5倍。最后，随着年龄增长，患该疾病特征性斑块和缠结的风险增加，无论是否有唐氏综合征[24]。

如何在唐氏综合征个体中检测神经退行性疾病？

细微的记忆/执行功能缺陷可能从35岁开始出现；前驱性阿尔茨海默病出现的平均年龄为50.8岁，而痴呆的平均发病年龄为53.8岁[25]。诊断基于与先前功能水平相比的进行性认知下降，由家庭成员或护理人员发现。

认知症状

近期记忆下降(难以记住近期事件或日常例行事务)；定向障碍(时间、地点、人物)；语言理解和表达日益困难；注意力跨度和抑制控制减少；日常生活活动独立性逐渐丧失[26]。

行为和心理症状

淡漠、社交退缩、易怒、焦虑增加、睡眠障碍、可能出现新的癫痫发作，在此背景下较为频繁[27]。

与任何疑似认知障碍的诊断一样，首先排除其他可能的疾病或解释至关重要。一些变化可能由抑郁症、甲状腺问题[28]、创伤或虐待、感官问题或其他事件引起。诊断唐氏综合征个体的困难在于，用于诊断一般人群的许多工具不一定适合评估这些人。这些工具不考虑唐氏综合征人士的智力能力和需求，可能歪曲情况[29]。个体医生应管理专门针对唐氏综合征人士设计的测试。

以下是一些此类测试：

唐氏综合征痴呆评定量表(DSDS)[30]
重度障碍测试(TSI)[31]
唐氏综合征精神状态检查(DSMSE)[32]
学习障碍者痴呆问卷(DLD)[33]

无论使用何种评估工具，家庭成员和医疗保健提供者记录行为、习惯和情绪的任何变化仍然很重要。这些观察将帮助医生评估患者并做出诊断。还应要求患者描述他们正在经历的变化。这些叙述和家庭观察，结合医学检查，将促进诊断过程。需要注意的是，这些测试中没有一种能够确定唐氏综合征人士是否患有阿尔茨海默病或相关痴呆。但加上护理人员的评论和观察，它们仍然构成了可能诊断的基础[34]。

阿尔茨海默病和唐氏综合征中内溶酶体系统的功能障碍

通过免疫组织化学证明，阿尔茨海默病患者和唐氏综合征个体的尸检脑前额叶皮层中某些锥体神经元含有异常大小的内体，称为"扩大内体"[35]。实验使用针对早期内体特异性蛋白的抗体进行(早期内体抗原1的Rab5，一种小G蛋白，和EEA1)。这个亚细胞区室用于内化膜蛋白或细胞外分子，然后它们移动到降解、回收到膜或作为外泌体分泌的区室。内体区室在阿尔茨海默病中特别重要，因为APP正是在这个区室中被β-和γ-分泌酶切割的。事实上，扩大内体含有Aβ。在唐氏综合征中，从妊娠到成年，含有扩大内体的神经元数量增加。有趣的是，这种表型在淀粉样蛋白沉积出现之前就存在，并且也在具有APP编码基因突变的阿尔茨海默病家族病例中发现，但不在具有γ-分泌酶复合物成分早老素1和2突变的病例中发现[36]。此外，唐氏综合征个体的内皮细胞和成纤维细胞含有扩大内体。一项对来自部分唐氏综合征个体的八个淋巴母细胞系的基因型/表型相关研究确定了Hsa21基因SYNJ1，其过度表达是导致扩大内体存在的原因[37]。这个基因，突触结合蛋白1，是一种去磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的磷酸酶，也是唐氏综合征中网格蛋白包被成核的衔接蛋白。在唐氏综合征和阿尔茨海默病的背景下，中枢神经系统细胞的内体发生改变。在唐氏综合征的背景下，外周的内体也发生改变，使它们有可能成为疾病进展的预测性生物标志物[38]。使用免疫细胞化学分析了23名对照、25名轻度认知障碍(MCI)阿尔茨海默病患者和23名痴呆阿尔茨海默病患者的淋巴细胞内体。分析显示，阿尔茨海默病患者的异常大内体百分比高于对照组，在前驱期和痴呆个体之间有逐渐的效果[39]。此外，平均内体体积与PIB化合物的保留相关，PIB化合物使用PET(正电子发射断层扫描)成像评估个体脑中的淀粉样蛋白负荷。最后，证明6名散发性阿尔茨海默病患者的成纤维细胞含有异常大的内体，与5名对照的成纤维细胞相比。因此，血细胞中存在扩大内体可能是阿尔茨海默病和唐氏综合征的早期细胞生物标志物。

21三体、促性腺激素释放激素(GnRH)和认知

21三体个体有各种状况[40]，包括青春期后恶化的学习障碍、成年期神经元轴突髓鞘形成受损、因阿尔茨海默病早发导致的认知衰退，以及青春期前开始的嗅觉受损，以及女性亚生育能力和大多数男性的不育[41]。目前，没有针对21三体人士认知和嗅觉缺陷的治疗。在周围嗅觉神经系统早期发育缺陷的情况下，与先天性嗅觉缺失(嗅觉缺失)相关的不育或亚生育能力是由于促性腺激素释放激素(GnRH)1缺乏或缺失造成的，这是由于产生这种激素的神经元从鼻区到大脑的胚胎迁移中断(嗅觉生殖综合征)[42]。

新的神经解剖学方法的发展，包括使组织透明的能力，以及使用光片荧光显微镜[6]表明，合成GnRH的下丘脑神经元不仅将其轴突投射到神经激素分泌发生的正中隆起，还投射到其他脑区，包括海马和大脑皮层，这些区域参与认知功能[43]。问题是，21三体中观察到的认知缺陷是否与产生GnRH的神经元系统成熟相关，在该三体的动物模型中该系统发生了哪些改变(如果有的话)，以及这些改变是否可以在成年期通过治疗得到纠正[44]。

Ts65Dn小鼠表型，其中与人类21号染色体同源的区域，位于小鼠16号染色体上，以三个拷贝存在。这种21三体的小鼠模型不仅表现出与21三体男性和女性相似的雄性不育和雌性亚生育能力，还表现出随年龄逐渐恶化的嗅觉和认知障碍[45]。这些神经症状与生殖功能无直接关系，而是与下丘脑合成GnRH的神经元细胞体中GnRH免疫组织荧光染色的逐渐减少相关，以及它们的神经突过程，特别是投射出下丘脑的部分。GnRH产生的减少导致血液中促黄体生成素(LH)水平和释放方式的变化。需要注意的是，在Ts65Dn小鼠中，GnRH表达的减少(其中几个在三体区域中编码)以及转录因子如ZEB1(zinc finger E-box-binding homeobox 1)的表达，后者作为"控制GnRH1基因表达和下丘脑中GnRH产生神经元成熟的开关"，从婴儿期或"微青春期"开始。事实上，观察到该开关的元素在Ts65Dn小鼠下丘脑中早在微青春期期间就被扰乱，远早于认知或嗅觉缺陷的开始[46]。此外，下丘脑中miR-200家族等微RNA表达的这种改变，以及控制Gnrh1表达的转录因子(如ZEB1等增加的抑制因子，或OTX2等减少的激活因子)的改变，似乎导致许多其他靶基因表达的改变，其中一些参与轴突髓鞘形成和神经冲动的突触传递，不仅在下丘脑本身，而且特别是在海马中，以及海马中神经传导的改变。在Ts65Dn小鼠下丘脑中对miR-200b进行靶向过表达的实验，不仅纠正了基因表达的改变和海马中的异常神经传导，还纠正了这些小鼠的嗅觉和认知缺陷。令人惊讶的是，即使miR-200b的这种实验过表达是在成年小鼠中进行的，即在Gnrh1基因启动子的生理性成熟之后很久，这发生在生命最初几周的微青春期期间[47]，它仍然能够在成年期重新激活该基因的转录，从而增加下丘脑中表达它的神经元数量。它还增加了下丘脑中表达Otx2的神经元比例，特别是在合成GnRH的神经元中。Otx2是一种基因，也已知控制脑成熟中其他关键时期的开启和关闭[48]。为了验证这些涉及远离miR-200b过表达位点的脑结构的嗅觉、认知和海马神经元活动的改善是由于下丘脑神经元中GnRH1表达的恢复，通过将野生型小鼠的下丘脑神经元移植到成年Ts65Dn小鼠中，以及通过化学遗传和药理学干预使这些小鼠以生理水平和速率(脉冲激素分泌)产生GnRH来证实了这一点[49]。一项对成年唐氏综合征男性进行的试点临床研究发现，六个月的脉冲GnRH泵治疗[50]不仅改善了智力表现，还改善了已知被这种三体改变的某些神经回路的静息功能性连接，这些神经回路通过fMRI(功能性磁共振成像)可视化。这种治疗特别减少了连接海马和杏仁核的神经回路的静息功能性连接，该回路在唐氏综合征个体中已知被加强，并参与焦虑现象[51]，同时增加了包括连接视觉和感觉运动区域的回路在内的大脑皮层大部分区域的静息功能性连接，这些区域在唐氏综合征个体中已知活性较低[52]，达到接近一般人群观察到的水平。总之，下丘脑神经元GnRH产生的控制和维持似乎在脑发育和成熟以及认知功能发展中起着关键作用。在得出明确结论之前，必须等待涉及唐氏综合征患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果，但使用脉冲GnRH给药治疗唐氏综合征个体似乎对改善与该状况相关的认知缺陷很有希望。这种治疗是否也可以考虑用于某些与年龄相关的认知障碍，例如，在阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病中调动认知储备？

结论

在过去的几十年中，唐氏综合征个体预期寿命的增加导致与年龄相关的合并症显著上升，特别是阿尔茨海默病。21号染色体的三体，特别是APP等基因的过度表达，在早期淀粉样蛋白积累和神经退行性变中起着核心作用。其他机制，包括内溶酶体功能障碍、突触改变和GnRH信号传导的失调——进一步促成认知衰退。

尽管几乎所有唐氏综合征成年人都会发展出淀粉样蛋白病理，但临床表现各不相同，表明修饰遗传和环境因素的影响。生物标志物研究和实验性治疗(包括脉冲GnRH给药)的进展为早期检测和干预提供了有希望的途径。持续的转化和临床研究对于开发有针对性的策略至关重要，这些策略不仅可能使唐氏综合征个体受益，也可能使受阿尔茨海默病影响的更广泛人群受益。

参考文献

Antonarakis SE, Skotko BG, Rafii MS, Strydom A, Pape SE, Bianchi DW, et al. Down syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):9.
Washington SE, Cler E, Lowery C, Stark SL. Down syndrome and Alzheimer's disease: A scoping review of functional performance and fall risk. Alzheimers Dement (NY). 2023;9(2):e12393.
Iulita MF, Bejanin A, Vilaplana E, Carmona-Iragui M, Benejam B, Videla L, et al. Association of biological sex with clinical outcomes and biomarkers of Alzheimer's disease in adults with Down syndrome. Brain Commun. 2023;5(2):fcad074.
Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992;256(5054):184–5.
Ricciarelli R, Fedele E. The Amyloid Cascade Hypothesis in Alzheimer's Disease: It's Time to Change Our Mind. Curr Neuropharmacol. 2017;15:926–35.
Lott IT, Head E. Dementia in Down syndrome: unique insights for Alzheimer disease research. Nat Rev Neurol. 2019;15:135–47.
Wiseman FK, Alford KA, Tybulewicz VL, Fisher EM. Down syndrome--recent progress and future prospects. Hum Mol Genet. 2009;18(R1):R75–83.
Gardiner K, Davisson M. The sequence of human chromosome 21 and implications for research into Down syndrome. Genome Biol. 2000;1(2):REVIEWS0002.
Chapman LR, Ramnarine IVP, Zemke D, Majid A, Bell SM. Gene Expression Studies in Down Syndrome: What Do They Tell Us about Disease Phenotypes? Int J Mol Sci. 2024;25(5):2968.
Yang H, Brennan V, Gao Z, Liu J, Boadu F, Cheng J, et al. Global modulation of gene expression and transcriptome size in aneuploid combinations of maize. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(18):e2426749122
Aït Yahya-Graison E, Aubert J, Dauphinot L, Rivals I, Prieur M, Golfier G, et al. Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81:475–91.
Gupta M, Dhanasekaran AR, Gardiner KJ. Mouse models of Down syndrome: gene content and consequences. Mamm Genome. 2016;27:538–55.
Belichenko PV, Kleschevnikov AM, Becker A, Wagner GE, Lysenko LV, Yu YE, et al. Down Syndrome Cognitive Phenotypes Modeled in Mice Trisomic for All HSA 21 Homologues. PLoS One. 2015;10(7):e0134861.
Duchon A, Herault Y. DYRK1A, a Dosage-Sensitive Gene Involved in Neurodevelopmental Disorders, Is a Target for Drug Development in Down Syndrome. Front Behav Neurosci. 2016 Jun 3;10:104.
Lana-Elola E, Watson-Scales SD, Fisher EM, Tybulewicz VL. Down syndrome: searching for the genetic culprits. Dis Model Mech. 2011;4:586–95.
2025 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2025;21(4):e70235.
Petersen ME, Flores-Aguilar L, Head E, Montoliu-Gaya L, Strydom A, Pape SE, et al. Blood biomarkers in Down syndrome: Facilitating Alzheimer's disease detection and monitoring. Alzheimers Dement. 2025;21(1):e14364.
Bailey M, Ilchovska ZG, Hosseini AA, Jung J. Impact of Apolipoprotein E ε4 in Alzheimer's Disease: A Meta-Analysis of Voxel-Based Morphometry Studies. J Clin Neurol. 2024;20:469–77.
Jordà-Siquier T, Petrel M, Kouskoff V, Smailovic U, Cordelières F, Frykman S, et al. APP accumulates with presynaptic proteins around amyloid plaques: A role for presynaptic mechanisms in Alzheimer's disease? Alzheimers Dement. 2022;18:2099–116.
Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 2014;71:505–8.
Orobets KS, Karamyshev AL. Amyloid Precursor Protein and Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14794.
Tcw J, Goate AM. Genetics of β-Amyloid Precursor Protein in Alzheimer's Disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7(6):a024539.
Larsen FK, Baksh RA, McGlinchey E, Langballe EM, Benejam B, Beresford-Webb J, et al. Age of Alzheimer's disease diagnosis in people with Down syndrome and associated factors: Results from the Horizon 21 European Down syndrome consortium. Alzheimers Dement. 2024;20:3270–80.
Rubenstein E, Tewolde S, Michals A, Weuve J, Fortea J, Fox MP, et al. Alzheimer Dementia Among Individuals With Down Syndrome. JAMA Netw Open. 2024;7(9):e2435018.
Fortea J, Zaman SH, Hartley S, Rafii MS, Head E, Carmona-Iragui M. Alzheimer's disease associated with Down syndrome: a genetic form of dementia. Lancet Neurol. 2021;20:930–42.
Lott IT, Dierssen M. Cognitive deficits and associated neurological complications in individuals with Down's syndrome. Lancet Neurol. 2010;9:623–33.
Dekker AD, Sacco S, Carfi A, Benejam B, Vermeiren Y, Beugelsdijk G, et al. The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome (BPSD-DS) Scale: Comprehensive Assessment of Psychopathology in Down Syndrome. J Alzheimers Dis. 2018;63:797–819.
Alšauskė SV, Liseckienė I, Verkauskienė R. The Association of Thyroid Disease with Risk of Dementia and Cognitive Impairment: A Systematic Review. Medicina (Kaunas). 2024;60(12):1917.
Santoro JD, Patel L, Kammeyer R, Filipink RA, Gombolay GY, Cardinale KM, et al. Assessment and Diagnosis of Down Syndrome Regression Disorder: International Expert Consensus. Front Neurol. 2022;13:940175.
Lessov-Schlaggar CN, Del Rosario OL, Morris JC, Ances BM, Schlaggar BL, Constantino JN. Adaptation of the Clinical Dementia Rating Scale for adults with Down syndrome. J Neurodev Disord. 2019;11(1):39.
Albert M, Cohen C. The Test for Severe Impairment: an instrument for the assessment of patients with severe cognitive dysfunction. J Am Geriatr Soc. 1992;40:449–53.
Myers BA. The Mini Mental State in those with developmental disabilities. J Nerv Ment Dis. 1987;175:85–9.
Rösner P, Berger J, Tarasova D, Birkner J, Kaiser H, Diefenbacher A, et al. Assessment of dementia in a clinical sample of persons with intellectual disability. J Appl Res Intellect Disabil. 2021;34:1618–29.
Prasher VP, Mahmood H, Mitra M. Challenges faced in managing dementia in Alzheimer's disease in patients with Down syndrome. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2016;6:85–94.
Arnsten AFT, Perone I, Wang M, Yang S, Uchendu S, Bolat D, et al. Dysregulated calcium signaling in the aged primate association cortices: vulnerability to Alzheimer's disease neuropathology. Front Aging Neurosci. 2025;17:1610350.
Head E, Lott IT, Wilcock DM, Lemere CA. Aging in Down Syndrome and the Development of Alzheimer's Disease Neuropathology. Curr Alzheimer Res. 2016;13:18–29.
Cossec JC, Lavaur J, Berman DE, Rivals I, Hoischen A, Stora S, et al. Trisomy for synaptojanin 1 in Down syndrome is functionally linked to the enlargement of early endosomes. Hum Mol Genet. 2012;21:3156–72.
Ando K, Ndjim M, Turbant S, Fontaine G, Pregoni G, Dauphinot L, et al. The lipid phosphatase Synaptojanin 1 undergoes a significant alteration in expression and solubility and is associated with brain lesions in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):79.
Corlier F, Rivals I, Lagarde J, Hamelin L, Corne H, Dauphinot L, et al. Modifications of the endosomal compartment in peripheral blood mononuclear cells and fibroblasts from Alzheimer's disease patients. Transl Psychiatry. 2015;5(7):e595.
Hasina Z, Wang N, Wang CC. Developmental Neuropathology and Neurodegeneration of Down Syndrome: Current Knowledge in Humans. Front Cell Dev Biol. 2022;10:877711.
Hsiang YH, Berkovitz GD, Bland GL, Migeon CJ, Warren AC. Gonadal function in patients with Down syndrome. Am J Med Genet. 1987;27:449–58.
Teixeira L, Guimiot F, Dodé C, Fallet-Bianco C, Millar RP, Delezoide AL, et al. Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions. J Clin Invest. 2010;120:3668–72.
Campbell RE, Coolen LM, Hoffman GE, Hrabovszky E. Highlights of neuroanatomical discoveries of the mammalian gonadotropin-releasing hormone system. J Neuroendocrinol. 2022;34(5):e13115.
Manfredi-Lozano M, Leysen V, Adamo M, Paiva I, Rovera R, Pignat JM, et al. GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome. Science. 2022;377(6610):eabq4515.
Moore CS, Hawkins C, Franca A, Lawler A, Devenney B, Das I, et al. Increased male reproductive success in Ts65Dn "Down syndrome" mice. Mamm Genome. 2010;21:543–9.
Smith RG, Betancourt L, Sun Y. Molecular endocrinology and physiology of the aging central nervous system. Endocr Rev. 2005;26(2):203–50.
Chachlaki K, Le Duc K, Storme L, Prevot V. Novel insights into minipuberty and GnRH: Implications on neurodevelopment, cognition, and COVID-19 therapeutics. J Neuroendocrinol. 2024;36(10):e13387.
Spatazza J, Di Lullo E, Joliot A, Dupont E, Moya KL, Prochiantz A. Homeoprotein signaling in development, health, and disease: a shaking of dogmas offers challenges and promises from bench to bed. Pharmacol Rev. 2013;65(1):90–104.
Li YD, Luo YJ, Xie L, Tart DS, Sheehy RN, Zhang L, et al. Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease. Cell Stem Cell. 2023;30(4):415–32.e6.
Hoffman AR, Crowley WF Jr. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1982;307:1237–41.
Pujol J, del Hoyo L, Blanco-Hinojo L, de Sola S, Macià D, Martínez-Vilavella G, et al. Anomalous brain functional connectivity contributing to poor adaptive behavior in Down syndrome. Cortex. 2015;64:148–56.
Figueroa-Jimenez MD, Cañete-Massé C, Carbó-Carreté M, Zarabozo-Hurtado D, Peró-Cebollero M, Salazar-Estrada JG, et al. Resting-state default mode network connectivity in young individuals with Down syndrome. Brain Behav. 2021;11(1):e01905.

【全文结束】