西奈山伊坎医学院(Mount Sinai)的研究人员发现了一种癌症相关蛋白中先前隐藏的药物可作用位点，这一发现可能为开发新一代更精准的癌症药物打开大门。该发现同时也揭示了当前人工智能药物发现工具的重要局限性。
这项研究发表于《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)6月2日在线版，研究聚焦于PKMYT1——一种被称为激酶的蛋白质，它帮助控制细胞的生长和分裂。由于这一过程在癌症中可能发生错误，PKMYT1已成为新型癌症药物的有希望靶点。
大多数旨在阻断激酶的实验性药物通过靶向称为ATP结合位点的区域来发挥作用——这是蛋白质利用细胞能量供应发挥功能的部分。但许多激酶拥有几乎相同的ATP结合位点，使得药物难以区分目标激酶与其他激酶，这可能导致不良副作用。
研究人员结合使用基于人工智能的蛋白质预测工具和实验室实验，发现PKMYT1中存在一个全新的"隐藏"口袋，分子可以在该处结合——而当前最先进的AI系统未能发现这一位点。
"我们的研究展示了人工智能在药物发现中的力量和局限性，"西奈山伊坎医学院药理科学教授、AI小分子药物发现中心主任兼西奈山治疗发现中心副主任Avner Schlessinger博士说道，"AI在预测已知蛋白质形状时非常准确，但它错过了一个完全意想不到的结合口袋，我们只能通过实验发现它。这个隐藏位点最终可能为设计更具选择性的癌症药物提供新途径。"
研究人员表示，PKMYT1等蛋白质比先前认为的要灵活得多，它们不断在不同形状之间转换，而不是以单一固定形式存在。研究还发现，即使是对分子进行微小的化学改变，也可能显著改变其与蛋白质的结合方式和位置。
研究团队使用AI系统AlphaFold2预测PKMYT1的可能结构，然后进行虚拟筛选以识别可能与之相互作用的分子。他们随后通过X射线晶体学、生化测试和细胞研究确认了分子在各种实验系统中的行为。
研究人员随后使用包括AlphaFold3和Boltz-2在内的额外AI工具以及分子动力学模拟，测试当前计算方法是否能预测新发现的结合模式。
"最令人惊讶的发现之一是，非常小的化学修饰导致分子从在这个隐藏口袋中结合转变为以更传统的方式结合，"西奈山伊坎医学院药理科学副教授、西奈山治疗发现中心副主任Michael Lazarus博士表示，"这告诉我们这些蛋白质极其动态，对细微的分子变化非常敏感。这也强化了为什么在AI时代实验验证仍然至关重要。"
研究人员表示，这项工作最终可能帮助科学家开发更具选择性的药物，避免与传统激酶抑制剂相关的毒性和特异性挑战。这些发现也可能通过教会AI系统更好地识别当前被忽视的隐藏和动态蛋白质状态，从而改进未来的AI系统。
尽管需要进一步研究，但这些发现为开发针对这一新发现位点的未来疗法提供了重要的早期基础。研究中确定的化合物代表了在疾病模型中进行进一步优化和测试的有希望起点。
接下来，研究团队计划开发针对新发现位点的更有效化合物，并调查其他与癌症相关的激酶中是否存在类似的隐藏口袋。他们还希望改进计算方法，使AI系统能够更好地预测这些难以检测的蛋白质形状。
该论文题为"PKMYT1的变构抑制诱导独特的非活性ATP结合位点构象"。
期刊中列出的研究作者为Noah B. Herrington、Susmita Khamrui、Yihan Zhao、Carisse Lansiquot、Ruoxi Wu、Gaurav Pandey、Michael B. Lazarus和Avner Schlessinger。
有关资金详情，请参阅论文10.1021/jacs.6c05178。
关于西奈山伊坎医学院
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西奈山伊坎医学院提供极具竞争力的医学博士(MD)、哲学博士(PhD)、医学博士-哲学博士(MD-PhD)和硕士学位课程，学生人数超过1,200人。它拥有全国最大的研究生医学教育项目，有2,700多名临床住院医师和研究员在整个医疗系统中接受培训。生物医学科学研究生院提供13个学位授予项目，开展创新的基础和转化研究，培训470多名博士后研究员。
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