科学家发现癌症药物为何对某些人无效
癌症治疗面临的最大挑战之一是，同一种疗法对某些患者非常有效，但对另一些患者却完全无效。一项发表在《自然通讯》上的新研究，由MRC医学科学实验室（LMS）的Louise Fets博士领导，深入探讨了原因。研究人员聚焦于PARP抑制剂（一类靶向癌症药物），并利用先进成像技术追踪了它们在卵巢肿瘤样本中的移动。
他们的发现表明，这些药物可以在溶酶体（细胞内充当“回收中心”的小结构）中积聚。一旦进入溶酶体，药物可能被困住，随后再释放出来，从而影响治疗效果。
绘制癌症药物在肿瘤内的扩散图
近年来，癌症治疗选择迅速增加，改善了许多患者的预后。特别是PARP抑制剂，已经彻底改变了卵巢癌的治疗。然而，并非所有患者都能受益，有些人会随着时间的推移产生耐药性。这些药物要发挥作用，必须在癌细胞内部积累到足够高的水平以触发细胞死亡。尽管如此，科学家对药物如何在肿瘤内分布以及什么控制这一过程仍然知之甚少。
这项研究表明，有效性不仅取决于药物是否到达肿瘤，还取决于它在肿瘤内以及在单个细胞内的扩散方式。为了研究这一点，研究人员使用了从患者身上取出的卵巢肿瘤薄片，并在实验室中保持其活性。这些被称为“外植体”的样本用PARP抑制剂处理，以便科学家直接观察药物如何在真实的人类肿瘤组织中移动。
利用质谱成像技术，研究团队绘制了详细图谱，精确显示了药物积聚的位置。他们将其与空间转录组学相结合，从而可以检查同一肿瘤样本中药物水平高和低的区域的基因活动。结果揭示了药物分布的巨大差异，无论是在单个肿瘤内部还是在患者之间，即使使用相同剂量也是如此。
“这项研究的一个新颖之处是使用质谱成像技术直接测量和可视化患者肿瘤组织中的药物摄取。通过药物分子的空间映射，我们可以精确定位药物高和低的区域，并使用空间转录组学比较同一组织切片中的基因表达，”资深作者、帝国理工学院代谢、消化和生殖系副教授Zoe Hall博士说。
溶酶体充当隐藏的药物储库
研究人员发现，溶酶体在这种不均匀分布中起着核心作用。一些PARP抑制剂被吸引到这些区室中并储存起来，而不是均匀地分散在整个细胞中。这形成了内部药物积聚的“口袋”。
这些溶酶体充当缓慢释放的储库——保留药物并逐渐释放——从而增加了某些细胞的暴露量，同时其他细胞则只接触到低得多的水平。并非所有PARP抑制剂的行为都相同。研究发现，像鲁卡帕利和尼拉帕利这样的药物会受到此过程影响，而奥拉帕利等其他药物则不会。
“我们惊讶地发现，在单细胞水平上药物积累存在巨大差异。这种差异是由药物在溶酶体中的积聚驱动的，溶酶体充当储库，通过储存和必要时释放药物来增加癌细胞对药物的暴露，”第一作者、LMS的博士后研究员Carmen Ramirez Moncayo博士说。
这对未来癌症治疗意味着什么
PARP抑制剂已广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，并且正在许多其他癌症类型中进行测试。更好地了解这些药物如何在细胞内储存和分布，可以带来更个性化的治疗策略，提高疗效，同时减少耐药性和复发。
“通过了解药物如何被细胞摄取，我们可以了解这是否影响癌症药物对某些人有效而对其他人无效的原因。最终，我们希望研究患者肿瘤的分子特征，以帮助以更个性化的方式定制治疗方法，”资深作者、LMS药物转运和肿瘤代谢组负责人Louise Fets博士说。
这项研究是在体外维持的肿瘤组织上进行的。在真实患者中，药物通过血液输送，而肿瘤血管通常杂乱无章，这可能进一步加剧药物分布不均。未来的研究将使用动物模型和更大的患者群体，以更好地了解药物输送、肿瘤结构和溶酶体储存如何在临床环境中相互作用，包括在复发性癌症中。
这项研究得到了医学研究委员会、英国癌症研究中心、由MRC毒理学部管理的整合毒理学培训伙伴关系的博士生奖学金，以及维多利亚的秘密全球女性癌症职业发展奖（与Pelotonia和AACR合作）的资助。
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