科学家发现阿尔茨海默病记忆丧失的两种关键酶

Scientists identify two enzymes driving memory loss in Alzheimer’s disease

科学家发现阿尔茨海默病记忆丧失的两种关键酶

多年来，星形胶质细胞一直被认为是大脑中简单的支持细胞。然而，这一观点正在迅速改变。这些星形的脑细胞不仅提供结构支持，还积极塑造大脑的功能。在阿尔茨海默病的情况下，星形胶质细胞经历了重大变化，这可能会加剧病情。

阿尔茨海默病以其粘性β-淀粉样蛋白斑块的积累而闻名，这些有害的蛋白质团块会损害脑细胞。当星形胶质细胞检测到这些斑块时，它们会启动内部过程（如自噬和尿素循环）来尝试分解它们。尽管这些过程有助于清除斑块，但也会引发意外的副作用。

在清理大脑的过程中，星形胶质细胞产生了过多的γ-氨基丁酸（GABA），这是一种减缓大脑活动的化学信使。这种GABA的过量导致了记忆问题，并削弱了神经元之间的通信。同时，星形胶质细胞还会释放过氧化氢（H₂O₂），这是一种有毒化合物，会导致进一步的脑损伤。

基础科学研究所的一项新研究揭示了这一现象的原因，并提出了可能的解决方案。由IBS认知与社会研究中心主任C. Justin Lee领导的一组科学家确定了这一问题背后的两个关键酶：SIRT2和ALDH1A1。这些酶是将一种叫做腐胺的分子转化为GABA的化学途径的一部分。虽然早期的路径已经为人所知，但后续步骤一直是个谜——直到现在。

通过结合先进的实验室技术（如分子成像、基因分析和脑扫描），研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑以及模拟该疾病的转基因小鼠中，SIRT2和ALDH1A1的表达均显著升高。

特别是SIRT2，在与记忆相关的海马体区域的星形胶质细胞中大量存在。当研究人员阻断产生SIRT2的基因后，他们观察到GABA水平下降，短期记忆能力有小幅恢复。然而，并非所有类型的记忆都得到了改善。

“当我们抑制AD小鼠中星形胶质细胞的SIRT2表达时，我们观察到部分记忆恢复和GABA生成减少，”该研究的第一作者Mridula Bhalla表示，“虽然我们预期GABA释放会减少，但我们发现只有小鼠的短期工作记忆（Y迷宫测试）有所恢复，而空间记忆（NPR测试）没有改善。这是令人兴奋的，但也留下了更多问题。”

这表明SIRT2只是更大图景的一部分。阻断它并不能完全阻止脑损伤，只能减缓部分衰退。

这项发现的重要性在于它为更精准的治疗打开了大门。迄今为止，阿尔茨海默病药物研究主要集中在MAOB抑制剂上——这些药物可以阻断同一途径的早期阶段。这类药物减少了GABA和过氧化氢，但也带来一个问题：无法确定哪种化学物质造成的损害最大。

Lee主任解释了这一点的重要性：“到目前为止，我们在AD研究中使用MAOB抑制剂，它可以同时阻断H₂O₂和GABA的生成。通过识别MAOB下游的SIRT2和ALDH1A1，我们现在可以选择性地抑制GABA的生成而不影响H₂O₂，从而能够解析GABA和H₂O₂的作用并研究它们在疾病进展中的个体角色。”

简单来说，针对SIRT2可以让研究人员控制GABA水平而不干扰过氧化氢。这有助于更好地理解每种化合物在阿尔茨海默病中对不同症状的贡献。

研究的一个关键发现是，即使在SIRT2被阻断且GABA水平下降的情况下，过氧化氢仍然继续释放。这意味着脑细胞损伤仍可能发生。根据Lee主任的说法，“抑制SIRT2后仍持续生成H₂O₂，表明尽管GABA生成减少，神经元退化可能仍在继续。”

这清楚地表明，GABA和过氧化氢在疾病中各自扮演着重要角色，两者都需要单独研究。

尽管这一发现是一个重大进步，但它并非治愈方法。由于SIRT2不能完全阻止神经退行性病变的过程，因此它可能不是直接的药物靶点。不过，它确实提供了一个宝贵的研究工具。

现在，这种酶可以用来解开每种化学物质——GABA和过氧化氢——如何导致记忆丧失、混乱和脑细胞死亡的谜团。有了这些知识，科学家或许能够开发出更集中、避免不良副作用的治疗方法。

研究还揭示了ALDH1A1在同一途径中的作用，尽管其影响似乎比SIRT2更为有限。然而，识别这两种酶填补了理解星形胶质细胞如何驱动脑功能衰退的关键空白。

通过将这些酶与反应性星形胶质细胞联系起来，研究展示了大脑支持细胞的变化如何产生广泛影响。曾经被认为只是被动辅助者的星形胶质细胞，如今在阿尔茨海默病研究中占据了中心舞台。

阿尔茨海默病仍然是世界上最毁灭性的疾病之一。全球有超过5500万人患有痴呆症，其中60%至70%是由阿尔茨海默病引起的。尽管经过数十年的研究，进展仍然缓慢。

这项新研究发表在《分子神经退化》期刊上，以其详细的方法和对大脑化学较少关注部分的尖锐焦点脱颖而出。该期刊影响因子为15.1，在神经科学领域享有盛誉。

通过将焦点转向星形胶质细胞及其使用的酶，这项研究带来了新的希望。它并没有承诺奇迹药物，但它让科学家更接近了解阿尔茨海默病的工作原理——从细胞层面开始。

未来某一天，类似这样的研究可能会催生新的治疗方法。如果未来的药物能够微调星形胶质细胞的化学输出而不伤害其他细胞，那么更有效、更安全的选择可能成为现实。

目前最重要的是，科学家终于可以独立研究GABA和过氧化氢的破坏性影响。这是解决记忆丧失和大脑衰老之谜的重要一步。

正如Lee主任所说，真正的价值在于精确性。借助更好的工具，研究人员可以提出更好的问题——并最终找到更好的答案。

(全文结束)