科学家在西班牙和瑞士的研究人员发现了一种可能有助于恢复大脑对阿尔茨海默病自然防御能力的实验性分子。这种被称为OLE的化合物似乎可以"重新编程"小胶质细胞（大脑的免疫细胞），使其恢复部分保护功能。
该研究由西班牙国家研究委员会(CSIC)和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学(UMH)共同设立的神经科学研究所(IN)的何塞·比森特·桑切斯·穆特(José Vicente Sánchez Mut)与洛桑联邦理工学院(École Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL)的约翰内斯·格拉夫(Johannes Gräff)共同领导。他们的发现发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
根据这项研究，OLE帮助小胶质细胞围绕并控制β-淀粉样蛋白斑块，减少了斑块的大小及其有害影响。在动物研究中，该治疗还提高了记忆测试的表现。
OLE如何靶向治疗阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的一个标志性特征是大脑中β-淀粉样蛋白斑块的堆积。与此同时，本应帮助清除这些有毒沉积物的小胶质细胞逐渐变得不那么有效。随着其保护功能的下降，它们可能会对脑细胞造成损害。
研究人员发现，一种源自PM20D1基因的分子OLE可以将小胶质细胞转变回更具保护性的状态。治疗后，这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动并将其包围，形成一个屏障，限制了斑块与附近神经元的接触。这减少了斑块对脑组织的毒性影响。
"最显著的发现之一是我们确定了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子，"桑切斯·穆特解释道。"在阿尔茨海默病中，这些细胞逐渐受损。我们的结果表明这一过程可以逆转，为对抗该疾病指明了新的治疗和研究方向，"这位领导IN CSIC-UMH衰老与阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室的研究员补充道。
在蠕虫和小鼠中测试OLE
为了评估OLE的效果，研究人员使用了几个实验模型。
第一个涉及经过基因改造产生β-淀粉样蛋白的蠕虫(C. elegans)。由于这些蠕虫会迅速发展出与疾病相关的损伤，它们为研究毒性提供了一种有用的方法。OLE治疗减少了蛋白质聚集体的积累并改善了动物的运动能力，表明具有保护作用。
研究团队随后在阿尔茨海默病小鼠模型中测试了该化合物。小鼠接受了为期三个月的OLE治疗，之后研究人员检查了记忆和大脑变化。与未经治疗的小鼠相比，接受治疗的动物在记忆测试中表现更好，β-淀粉样蛋白斑块也更少。
小胶质细胞显示出最强烈的反应
为了更好地了解OLE的作用机制，研究人员检查了大脑中数千个单个细胞的活性。他们的分析显示，小胶质细胞是受治疗影响最强烈的细胞。
暴露于OLE后，小胶质细胞激活了清除β-淀粉样蛋白的相关通路，并恢复了向斑块移动并控制它们的能力。
"单细胞分析使我们能够确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞，"该研究的第一作者维多利亚·波齐(Victoria Pozzi)说。"从那里，我们观察到该化合物帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动并更好地控制与该疾病相关的损伤，"这位研究员补充道。
在细胞培养中进行的额外实验也产生了类似的结果。用OLE处理的小胶质细胞在向β-淀粉样蛋白沉积物移动和帮助清除它们方面更为有效。在单独的暴露于类似阿尔茨海默病条件下神经元培养物中，OLE改善了细胞存活率，表明该化合物也可能直接保护神经元。
未来阿尔茨海默病疗法的潜力
这些发现受到两项欧洲专利的保护，其中包括CSIC拥有的专利。研究人员表示，这加强了该工作的转化潜力，并支持未来基于这一发现开发治疗应用的努力。
该研究获得了瑞士痴呆症研究--Synapsis基金会(瑞士)、帕斯夸尔·马拉加尔基金会的帕斯夸尔·马拉加尔研究人员计划(PMRP)、西班牙科学、创新和大学部、国家研究机构(AEI)的Severo Ochoa卓越中心计划、瓦伦西亚自治区政府的Prometeo计划、欧洲区域发展基金(ERDF)以及CSIC跨学科主题平台PTI+ NEURO-AGING的资助。其他支持来自瑞士国家科学基金会、洛桑联邦理工学院(EPFL)、欧洲研究委员会(ERC)、韩国国家研究基金会(NRF)和欧洲社会基金(ESF+)。
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