克利夫兰——基因编辑正掀起医学史上的革命浪潮，克利夫兰诊所一项突破性临床试验展示了该技术如何彻底改变数百万美国人的高胆固醇管理方式。
克利夫兰诊所开展的一项1期临床试验表明，单次基因编辑疗法输注即可显著且永久性地降低对标准药物无反应患者的胆固醇和甘油三酯水平。该试验结果于11月8日周六在美国心脏协会2025年科学会议上公布，同时发表于《新英格兰医学杂志》。数据显示，实验性CRISPR-Cas9疗法使研究参与者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL，俗称"坏胆固醇"）水平降低约50%，甘油三酯降低约55%。
该研究第一作者、克利夫兰诊所预防心脏病学专家卢克·拉芬医生表示："该疗法虽处于早期研发阶段，但若后续试验持续验证其安全性和有效性，将彻底改变脂质紊乱治疗模式。相较于每日服药或每月注射，这种疗法有望为高胆固醇患者提供安全持久的单次输注解决方案。"
这项15名患者的试验于2024年6月至2025年8月在澳大利亚、新西兰和英国的六个站点开展，参与者为31至68岁伴有未受控高甘油三酯和高LDL胆固醇水平的成年人。研究人员观察到治疗后两周内两项指标显著下降，且水平持续降低至少60天，随访仍在进行中。
克利夫兰诊所心脏血管胸外科研究所首席学术官、研究高级作者史蒂文·尼森医生强调该疗法的革命性："基因编辑完成后即实现单次治愈，这真正具有划时代意义。现有替代方案需终身每日服药或每1-2周注射，而该疗法彻底改变了这一模式。"
名为CTX310的疗法采用CRISPR-Cas9基因编辑技术修改特定DNA区域。拉芬医生将其机制描述为"分子剪刀"，可永久关闭肝脏中的ANGPTL3基因。该基因关闭能同时降低与心脏病相关的LDL胆固醇和甘油三酯水平。他解释道："大规模遗传学研究表明，天生携带ANGPTL3基因功能缺失突变的人群，其LDL胆固醇和甘油三酯终生维持低水平，最重要的是，他们终生心血管疾病风险显著降低且无明显不良影响。"
过量LDL胆固醇会导致动脉粥样硬化——动脉壁斑块堆积，增加心梗或中风风险。2018年数据显示，26.4%的美国成年人LDL胆固醇超标，25%人群甘油三酯偏高，两者均提升心血管疾病风险。
试验采用单次递增剂量方案，从极低剂量逐步提升以评估安全性和有效性。参与者经皮质类固醇和抗组胺药预处理后，接受1.5至4小时的CTX310静脉输注，剂量范围0.1-0.8毫克/千克。在最高剂量0.8毫克/千克时，疗法平均降低LDL胆固醇和甘油三酯约50%。拉芬医生指出："首个人体研究主要目标是评估安全性，最关键结论是药物本身未引发严重不良事件。"
短期随访中，治疗未报告相关严重不良事件。3名参与者出现轻微输注反应（如背痛和恶心），经止吐药缓解；1名基线肝酶升高者出现短暂肝酶额外升高，数日后自行恢复正常。所有参与者均完成治疗。
尼森医生指出，该疗法解决了心血管治疗的关键缺口：胆固醇药物依从性差。"我们发现高达50%的患者在开具他汀处方一年后停药，这令人震惊。"拉芬医生补充道："高胆固醇或高甘油三酯不会引发疼痛。关节炎患者用药后症状缓解会坚持服用，但无症状的高胆固醇患者容易因疲惫而停药。"
基因编辑方案既解决依从性问题，又突破现有治疗局限。尼森医生解释："我们能为多数人降低LDL胆固醇，但非全部。部分患者即使使用所有现有疗法仍无法达标，他们正是该疗法的理想候选者。更重要的是，目前缺乏有效治疗高甘油三酯的方法，而这种单次疗法能同时永久改善两种指标，实属非凡突破。"
试验特别针对现有药物治疗无效的患者。"多数患者已联合使用他汀、依折麦布等口服药及其他注射药物，"拉芬医生说。遗传因素在这些患者的胆固醇水平中占主导地位："约70%-75%的胆固醇，尤其是LDL和甘油三酯由遗传决定。即使严格饮食运动，部分人仍无法达到降低心血管风险的目标值。"
尼森医生回顾这一突破的历史意义："行医多年后，若15年前有人问我，我会说除基因外一切皆可改变。但现在，人类首次真正拥有了改变基因的能力。"
该疗法的靶向特性优于传统药物。尼森医生指出："现有疗法会产生预期外副作用，令人困扰。而这是高度精准的靶向治疗，仅作用于单一基因，无其他影响。"
基于积极结果，研究团队正推进2期试验。"我们确认安全性和有效性优异，已决定启动药物开发的下一阶段，"尼森医生表示，"计划将试验引入美国。"医生们对疗法上市时间表持乐观态度。"若安全性和有效性持续显现，我们可能无需像其他疗法那样开展万人级结局试验，"拉芬医生说，"有望在2-3年内进入3期研究。"
2期试验将针对特定人群优化方案。"我们将分别设置高甘油三酯和高LDL胆固醇患者组群，"拉芬医生解释。当前试验纳入了单一或混合型高脂血症患者。
研究团队正加速扩大可及性。"我们已要求波士顿制药公司加快进度，现有证据已充分支持安全有效，"尼森医生说，"下一步需FDA批准在美国开展受试者招募，基于当前安全数据我们有信心获批。"作为FDA特别政府顾问，尼森医生对审批流程充满信心："FDA有众多优秀人才，他们理解使命是帮助患者。我们与申办方共同向FDA论证时，定能提供强有力依据。"
拉芬医生补充道："这是重大未满足医疗需求。心血管疾病在美国仍肆虐，此疗法代表治疗新前沿。"尼森医生强调研究重要性："该疾病是美欧多数发达国家男女首要死因，攻克它将惠及全球数亿人。"
根据FDA对基因编辑疗法的统一要求，受试者将在试验后接受1年监测及长达15年的长期安全随访。计划于2026年启动的2期试验将聚焦更广泛人群和长期结局。该研究由瑞士楚格的CRISPR治疗公司提供资金支持。
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