基于长链非编码RNA的心血管疾病治疗Long Non-coding RNA Based Therapy for Cardiovascular Disease | Journal of Cardiovascular Translational Research

环球医讯 / 心脑血管来源:link.springer.com德国 - 英语2025-09-09 05:54:47 - 阅读时长3分钟 - 1284字
本文系统综述了长链非编码RNA(lncRNA)在心血管疾病(CVD)中的功能机制及治疗潜力,重点探讨了MIAT、lncKCND1等关键分子的作用通路,并评估了病毒与非病毒载体在lncRNA递送中的技术挑战。研究指出RNA靶向技术(如CRISPR、siRNA)的临床转化前景,同时强调需突破递送效率、组织特异性及长期安全性等瓶颈问题,为开发新型心血管疾病基因疗法提供了理论框架。
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基于长链非编码RNA的心血管疾病治疗

长链非编码RNA在心血管疾病中的功能机制

心血管疾病(CVD)仍是全球致残和致死的主要原因,亟需创新治疗策略。长链非编码RNA(lncRNA)作为基因表达调控因子,通过参与心肌肥厚、纤维化、炎症和血管重构等病理过程影响心血管健康。本文综述了lncRNA在CVD发病机制中的功能角色,讨论了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力,并评估了基于RNA的基因治疗技术(如反义寡核苷酸、siRNA、CRISPR)的最新进展。尽管尚无lncRNA疗法进入临床试验,但递送系统的改进(如脂质纳米颗粒、病毒载体)可能推动该领域突破。

分子作用机制多样性

lncRNA通过三种主要机制调控基因表达:

  1. 表观遗传调控:如HOTAIR通过招募多梳蛋白复合物PRC2抑制HOXD位点表达,Xist介导X染色体失活
  2. 转录调控:通过与启动子区域相互作用调节染色质可及性(如增强子相关lncRNA)
  3. 转录后调控:通过miRNA海绵作用(如MIAT结合miR-24调控TGF-β1)、mRNA稳定性调控(如lncKCND1通过YBX1蛋白影响线粒体功能)

关键治疗靶点

  • MIAT:心肌梗死后上调促进纤维化,沉默可改善心脏功能
  • lncKCND1:通过调控YBX1表达缓解病理性心肌重构
  • GAS5:房颤患者中低表达,靶向ALK5抑制纤维化
  • MIRIAL:通过形成三链结构调控FOXO1表达,影响血管衰老

基因治疗递送系统评估

病毒载体

类型 优势 挑战
腺病毒(AV) 大片段装载能力(≤8kb) 强免疫原性,瞬时表达
腺相关病毒(AAV) 长期表达,低免疫反应 装载容量限制(≤4.7kb)
慢病毒(LV) 基因组稳定整合 插入突变风险

临床案例:CUPID试验采用AAV1递送SERCA2a基因治疗心衰,但因载体摄取效率低下(仅<2%心肌细胞转导)未达主要终点

非病毒载体

  • 脂质纳米颗粒(LNP)
  • 优势:可规模化生产,低免疫原性
  • 局限:肝脏靶向偏好,心肌递送效率低
  • 裸寡核苷酸
  • GapmeR化学修饰提升ASO稳定性,如靶向PCSK9的Inclisiran已获批治疗高胆固醇血症

临床转化挑战

  1. 递送瓶颈:心肌组织特异性递送效率不足,纤维化组织屏障效应
  2. 作用机制:核定位lncRNA的靶向难度(siRNA主要作用于胞质)
  3. 安全性:长期表达调控的脱靶效应风险评估
  4. 生产标准:符合GMP的lncRNA大规模制备技术

突破方向

  • 开发心脏特异性肽配体修饰的LNP系统
  • 利用CRISPR-dCas13靶向降解致病lncRNA
  • 建立大动物模型验证药效动力学

数据可用性

本研究未产生新数据,所有引用文献均来自公开数据库。

基金支持

德国研究基金会(TRR267)、荷兰心脏基金会(02–001-2021-B019)、欧盟地平线计划(101002599)资助

作者信息

  • 法兰克福歌德大学心血管再生研究所(德国)
  • 阿姆斯特丹VU大学医学中心生理学系(荷兰)

利益冲突

作者声明无竞争性利益

DOI: [10.1007/s12265-025-10686-z](