圣裘德儿童研究医院和西北大学的科学家发现了一种治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的新型治疗机会。这一发现发表在《血液》杂志上，基于对CRISPR基因治疗工作原理的新理解。
在这些疗法中，CRISPR-Cas9靶向一个称为增强子的调控DNA元件，该元件控制BCL11A的表达，BCL11A是一种负责将血红蛋白生产从胎儿形式转换为成人形式的关键基因。研究人员发现，这样做会破坏维持红细胞前体中高水平BCL11A表达所需的三维基因组结构。
结果，BCL11A被沉默，导致胎儿血红蛋白重新激活，从而弥补镰状细胞病和β-地中海贫血中缺陷的成人血红蛋白。研究人员进一步发现，靶向BCL11A增强子产生的特定RNA可能产生与基因治疗类似的效果。
BCL11A抑制胎儿血红蛋白的表达，而胎儿血红蛋白在健康成人的红细胞中通常以低水平产生。使BCL11A失活可以重新激活胎儿血红蛋白的表达，从而弥补镰状细胞病中的突变镰状血红蛋白，或弥补β-地中海贫血中β-珠蛋白基因的缺失。
最近获批的针对这些疾病的基因疗法采用基于CRISPR的基因组编辑来靶向血干细胞中的BCL11A增强子，为患者带来了变革性的治疗效果。然而，对基因疗法如何破坏BCL11A表达的更详细理解一直是一个持续的问题。
当前基因疗法的高成本、有限的可用性以及潜在风险使大多数患者无法获得这些疗法。因此，需要开发替代的、可扩展且负担得起的治疗方法，以减轻整体疾病负担。
"我们进行这项研究的动机有两个方面，"圣裘德病理学系和白血病卓越中心的共同通讯作者徐建博士说。"首先，了解CRISPR基因组编辑如何有效使BCL11A失活以重新激活胎儿血红蛋白；其次，确定更具成本效益和可及性的治疗策略。"
共同通讯作者徐建博士和共同第一作者王凯莉博士（圣裘德病理学系）与西北大学合作，通过探究基因治疗机制，发现了镰状细胞病和β-地中海贫血的新型治疗机会。图片来源：圣裘德儿童研究医院
基因治疗破坏三维DNA结构
研究团队调查了BCL11A在造血（血细胞生长）过程中的调控机制，并确定了一个关键控制机制：基因治疗靶向的增强子区域折叠成三维结构。"我们发现这个增强子形成了染色质'玫瑰花结'结构，与基因的关键调控元件形成多个接触点，"徐解释道。"这确保了高水平的BCL11A表达，并防止其在红细胞前体中被沉默。"
当CRISPR-Cas9作为治疗的一部分在这个增强子中造成DNA断裂时，它会破坏染色质玫瑰花结结构。没有这种结构，其他抑制蛋白就可以进入并使BCL11A基因沉默。
此外，研究人员发现，这种复杂结构的形成需要一种称为"增强子"RNA的特殊RNA。他们测试了是否可以通过反义寡核苷酸靶向这种增强子RNA，这种更具成本效益且不修改基因组的疗法可能产生相同的治疗效果。
"通过向正常和镰状红血细胞前体输送反义寡核苷酸，我们发现可以选择性降解增强子RNA，导致BCL11A沉默和胎儿血红蛋白重新激活，"徐说。"我们认为这可能为当前基因疗法提供一种更经济、可及且可扩展的替代方案。"
更多信息： 王凯莉等人，《通过破坏增强子依赖的表观遗传绝缘沉默BCL11A》，《血液》(2025)。DOI: 10.1182/blood.2025030211
期刊信息： 《血液》
由圣裘德儿童研究医院提供
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