一项小鼠研究揭示，早期营养和抗生素暴露对长期健康的影响不仅取决于早期生活中的环境因素，还取决于遗传背景和父母来源。
研究：早期生活暴露对生长和成年肠道微生物组组成的影响取决于遗传品系和父母来源。图片来源：Nejron Photo/Shutterstock.com
早期环境因素可以对后代产生长期影响，部分原因是菌群失调。最近发表在《Microbiome》上的一项研究表明，个体之间的遗传差异可能会通过改变宿主对这些环境因素的敏感性而使其更容易发生肠道菌群失调。
介绍
微生物定植始于出生前，并受到母体基因、微生物群以及饮食或母亲抗生素暴露等环境因素的深刻影响。蛋白质和维生素D缺乏在怀孕和哺乳期间相对普遍，并且与菌群失调有关，这也可以在抗生素暴露后发生。
遗传组成也影响环境因素如何影响后代。例如，宿主基因和生理可以塑造胆汁酸代谢物、抗菌化合物水平和肠道黏膜结构，所有这些都影响肠道健康和微生物群落。
此外，特定基因的来源，无论是从母亲还是父亲继承，即父母来源（PO）效应，可以显著影响最终的肠道微生物群组成和发育结果。
目前尚不清楚这些因素如何影响肠道微生物群和后代的长期健康。当前的研究旨在识别成年后代在早期生活中暴露于抗生素、蛋白质摄入不足和维生素D缺乏时的结果。它还试图找出遗传背景和PO效应对这些因素相关菌群失调的作用。
研究方法
使用了三组合作交叉（CC）小鼠及其后代，以及一个对照组。术语CC指的是由三种主要物种的八种基础小鼠品系通过重组产生的近交小鼠。这些可以反映基因-环境相互作用在复杂表型中的效果。
在这项研究中，互换杂交是指将一只雌性大坝（如CC001）与来自不同品系的雄性祖先（如CC011）配对，反之亦然。这产生了除性染色体和线粒体DNA外几乎完全相同的F1代后代，使研究人员能够隔离PO效应，同时保持几乎所有其他遗传因素不变。
大坝从受孕前五周开始接受含抗生素、低蛋白或低维生素D的食物，直到断奶（第21天）。断奶后，所有后代被切换到标准化的啮齿动物饲料，直到第八周。
研究发现
抗生素暴露
在几种遗传背景下，包括CC011xCC001、CC004xCC017、CC017xCC004等，微生物多样性减少，具体取决于所使用的度量标准。
互换杂交显示相似的α多样性结果，除了对照组中CC011xCC001后代的多样性高于其互换后代。然而，β多样性取决于遗传背景，在测试组中PO效应占微生物群变异性的20%至50%，而在对照组中占20%至40%。
观察到Bacteroides、Muribaculaceae、Akkermansia和Bifidobacterium的丰度差异。这些效应因物种而异；一些物种的丰度增加了三倍，而另一些则减少了三倍。
这些后代的体重比对照组低15%，并且在互换杂交后代对之间也有所不同。
蛋白质缺乏
蛋白质缺乏没有改变测试组和对照组之间的多样性指数。然而，Akkermansia和Bifidobacterium在低蛋白后代中的丰度明显低于对照组。
互换杂交评估显示，CC001xCC011后代的α和β多样性降低，表明遗传差异的影响。物种水平的多样性在互换杂交后代对之间也有所不同，占微生物群变异性的14%至20%。
低蛋白饮食使所有测试组成年后代的体重减轻了15%，无论微生物多样性的变化如何。这与先前的研究一致，表明蛋白质缺乏与营养吸收减少有关。
三个杂交后代的体重低于对照组，但互换杂交后代的体重没有差异。此外，CC011xCC001后代的体重比其互换杂交CC001xCC011后代重，表明PO效应。
值得注意的是，某些杂交，如CC041xCC051和CC051xCC041，尽管微生物群多样性变化不显著，但体重仍有所下降，表明生长效应也可能通过非微生物群相关机制发生。
维生素D缺乏
维生素D缺乏没有降低体重或微生物多样性，与对照组相比，这与之前的研究一致。然而，PO效应导致互换杂交后代对之间的多样性差异，表明维生素D的发育缺乏可能改变几种关键的肠道细菌。
例如，CC011xCC001后代的微生物多样性和体重显著高于其互换杂交后代，即使总体维生素D缺乏本身并未影响这些结果。
虽然维生素D缺乏不会导致成年小鼠体重下降，但某一杂交后代的体重比其互换杂交后代重。
PO、体重和肠道微生物组
在测试组内，PO效应占互换杂交后代对之间微生物群变异性的20%至58%。微生物组影响体重，这在四个组之间甚至在互换杂交后代对之间都有所不同。Akkermansia和Blautia分别在CC051xCC041后代中较轻和较重的小鼠中更为丰富。
该研究发现，体重和微生物群的PO驱动差异在CC001xCC011杂交对中最一致，强调了母体遗传贡献以及可能的表观遗传或线粒体机制的影响。
PO效应可能是由于线粒体DNA或性染色体的差异、表观遗传调控或由于母体基因引起的胎盘或子宫效应。
结论
早期生活中的抗生素暴露或蛋白质或维生素D缺乏可以对成年小鼠的生长和肠道微生物群产生长期影响，这些影响由宿主基因及其PO效应进行修饰。这是首次展示发育期蛋白质缺乏在成年期的这些结果。
体重和脂肪含量随微生物组在各组之间变化。在对照组、低蛋白组和低维生素D组中，互换杂交对内的体重也有差异。因此，这项研究首次展示了PO效应在成年后代中对体重和肠道微生物群的影响。
这些发现表明，早期环境暴露与遗传的母体因素相互作用，塑造了终生健康轨迹，并强调了在怀孕期间关注母体营养和药物的重要性。
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