心脏专家发现一种与性别相关的基因变异，可能帮助部分男性降低糖尿病风险，并解释为何某些女性面临更高的动脉疾病风险
根据辛辛那提儿童医院（Cincinnati Children's）研究人员最近发表的两项研究，一种存在于骨骼肌细胞中的微小基因变异似乎对男性和女性的健康产生强大但相反的影响。
根据发表于2025年7月9日在线版《Science Advances》期刊的研究结果，这种名为rs6190的基因变异在男性中似乎有助于增加肌肉质量并降低糖尿病风险。而在女性中，同样的变异会提高胆固醇水平，并增加动脉堵塞和心脏病的风险，相关研究目前已被《JCI: the Journal of Clinical Investigation》期刊接收。两项研究均由辛辛那提儿童医院分子心血管生物学部的Mattia Quattrocelli博士领导。
Quattrocelli表示：“我们的研究表明，肌肉细胞在调节全身新陈代谢方面扮演的角色比我们预期的更深远。通过研究这种核受体编码变异，这项研究揭示了肌肉代谢的新调控机制，这些机制可能对肥胖、糖尿病和心脏病产生广泛影响。”
一个潜在的应用方向是帮助减少人们在使用新型GLP-1激动剂进行体重控制时出现的瘦肌肉质量流失。
对糖皮质激素的深入研究
几十年前的研究表明，骨骼肌是胰岛素起作用时清除血液中多余糖分的主要器官。当这一过程失衡时，肌肉细胞会出现胰岛素抵抗，进而可能导致2型糖尿病和其他一系列问题。
一类被称为糖皮质激素的激素在此过程中起着关键作用，它们帮助调节葡萄糖、脂质和蛋白质在肌肉发育中的水平。为了发挥其作用，糖皮质激素依赖于肌肉细胞中的糖皮质激素受体。本研究深入探讨了基因变异如何改变这些受体功能的情况。
已有研究表明，rs6190基因变异似乎可以增强部分男性的肌肉力量、瘦体重和代谢健康，但该变异如何直接影响代谢健康尚不清楚。
为了查明这一点，辛辛那提儿童医院Quattrocelli实验室的博士后研究员Ashok Prabakaran博士领导的团队开发了一种经过基因编辑的小鼠模型，以模拟rs6190的影响。他们在小鼠肌肉中进行了为期三年的实验，并分析了英国生物样本库（UK Biobank）和“全民健康计划”（All of Us）人类数据集的数据，结果发现肌肉中两种此前未被充分研究的基因——Foxc1和Arid5A——在rs6190影响下表现出不同的功能。综合来看，它们改变了小鼠的胰岛素敏感性和肌肉细胞周围脂质（脂肪）积累的速度。
当正常“野生型”雄性小鼠被喂食高脂肪、高热量的饮食时，它们如预期般变得肥胖。但当同样的饮食喂给携带rs6190变异的小鼠时，雄性小鼠虽然生长到相似的长度，但体型更瘦，体脂更少。
进一步的测试显示，这些小鼠的肌肉在运动期间能够吸收并利用更多的葡萄糖，使它们能够跑得更远、产生更大的力量。更高的胰岛素敏感性也使这些小鼠能更有效地清除运动中无法燃烧的葡萄糖。
研究团队的分析表明，这些变化与Foxc1和Arid5A基因的激活增加有关。其中，Foxc1似乎有助于肌肉细胞中胰岛素的正常作用，而Arid5A则似乎有助于减少脂质积累，两者共同对肌肉健康产生积极影响。
提高运动耐受性的潜在靶点
重要的是，研究使用了英国生物样本库和“全民健康计划”中的大量人类医学数据，确认了在小鼠实验中检测到的相同基因和变异也存在于人群中。
总体而言，两个生物样本库中不到3%的人携带rs6190变异。然而，携带该变异的男性通常表现出较低的BMI、更多的瘦体重和更高的手握力。女性也显示出类似的趋势，但幅度较小。
此外，研究团队发现，rs6190变异并非激活Arid5A或Foxc1的唯一方式。在小鼠中，基因编辑或间歇性泼尼松治疗足以过度表达这些基因，并产生与携带rs6190变异相似的结果，即使没有该变异。
Quattrocelli表示：“这表明，如果我们能找到安全的方法在人体肌肉中调节这些基因，我们或许能够更有效地重新平衡被打乱的、不健康的代谢，无论人们是否携带rs6190变异。”
对女性的不同影响
除了发表在《Science Advances》上的研究外，辛辛那提儿童医院Quattrocelli实验室的研究助理Bindu Durumutla硕士领导的另一项为期三年的研究发现，rs6190变异在女性身上引发了截然不同的结果。这些发现发表在《JCI: Journal of Clinical Investigation》期刊上。
与肌肉中的作用不同，在肝脏中，该变异导致另外两个基因——Pcsk9和Bhlhe40——活性降低。在小鼠中，这种变化导致低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平升高。这种效应在雌性小鼠中尤为明显，而雄性小鼠则未受影响。
在分析英国生物样本库和“全民健康计划”中的女性数据时，研究人员发现携带罕见rs6190变异的女性更可能患有高胆固醇血症和动脉斑块堆积。与小鼠实验结果一致，这种效应在男性中并不存在。
同样，研究团队发现，rs6190变异并非导致基因活动变化和胆固醇升高的必要条件。在小鼠中，直接编辑这些基因的表达即可复制出类似的结果。
Quattrocelli表示：“在这两项研究中，研究该变异帮助我们找到了关键的基因。更重要的是，这意味着这些发现可能适用于更大的人群，而不仅限于那些携带rs6190变异的人。”
为何男女结果不同？
研究团队怀疑，男女之间的激素差异可能是同一基因变异在胆固醇和斑块堆积方面产生不同影响的原因。
例如，在雄性小鼠中，皮质酮和睾酮阻止了rs6190变异在雄性小鼠中引发动脉粥样硬化。然而，随着雌性小鼠年龄增长，雌激素水平下降，相同的变异则增加了高胆固醇风险。
Quattrocelli表示：“这些结果表明，在治疗肌肉质量流失和控制胆固醇水平时，生物性别可能是一个重要的考虑因素。rs6190变异与性别效应的结合意味着，对于携带该变异的女性，在面对其他激素和临床变化时，可能需要更积极的监测或治疗。”
关于研究
两项研究的辛辛那提儿童医院共同作者包括：Hima Bindu Durumutla硕士、Ashok Daniel Prabakaran博士、Kevin McFarland硕士、Hannah Latimer学士和Olukunle Akinborewa学士。
Fabian Montecino-Morales博士、Thirupugal Govindarajan博士、Chiara Villa博士和Douglas Millay博士也为《Science Advances》的发表做出了贡献。
April Haller学士、Greta Noble学士、Akanksha Rajput博士、Bahram Namjou-Khales医学博士和David Hui博士参与了《JCI》的发表。
研究资助来源包括美国国立卫生研究院（R01HL166356-01、R03DK130908-01A1、R01AG078174-01）、辛辛那提儿童医院研究基金会、AFM-Telethon-Trampoline基金以及GFB-ONLUS项目的支持。
【全文结束】
