背景/目的
关于急性冠脉综合征患者接受降脂治疗后，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)随访绝对值与从基线百分比降低对长期结果的影响，真实世界数据有限。本研究旨在利用全国性韩国急性心肌梗死注册系统(KAMIR)，调查5年临床结果与随访期间LDL-C绝对水平或从基线百分比降低之间的关联。
方法
从KAMIR-国立卫生研究院(NIH)数据库的13,662名患者中，我们确定了6,248名在基线和18个月随访期间有记录LDL-C水平的患者。主要结局是5年时的主要不良心血管事件(MACE；包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、重复血运重建和全因死亡的复合终点)。
结果
在分析随访期间时间加权平均LDL-C绝对水平(<55、55-69、70-89和≥90 mg/dL)时，MACE发生率呈U型趋势(10.8% vs. 9.3% vs. 10.0% vs. 13.2%，P = 0.003)。在分析从基线LDL-C百分比降低时，更大的降低与更低的MACE风险相关。在以LDL-C从基线降低<50%为参照的多变量Cox时间-事件分析中，从基线LDL-C降低≥50%独立地与MACE发生率降低相关(校正风险比，0.76；95%置信区间，0.62-0.92)。
结论
这项涉及6,248名急性心肌梗死(AMI)患者的研究表明，LDL-C从基线降低越多，MACE风险越低。然而，当绝对随访LDL-C水平从约70 mg/dL降低时，MACE风险并未呈现出明显的下降趋势。
1 引言
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低治疗已被证明在动脉粥样硬化性心血管疾病的初级和二级预防中有效(1, 2)。2011年以前的血脂异常指南为急性冠脉综合征患者设定的LDL-C目标为"<70 mg/dL和/或从基线LDL-C降低≥50%"或"<70 mg/dL"(3, 4)。最近的指南推荐该人群的LDL-C目标为"<70 mg/dL或<55 mg/dL"和"从基线降低≥50%"(5, 6)。然而，全球在真实世界环境中关于LDL-C目标达成率的研究使用了绝对随访LDL-C目标，如<70或<55 mg/dL，结果显示LDL-C目标达成率较差(7-12)。韩国最近一项关于急性心肌梗死(AMI)患者最佳LDL-C目标的调查显示，相当比例的医生倾向于仅使用"<70 mg/dL或<55 mg/dL"的绝对随访LDL-C目标，而不考虑从基线LDL-C百分比降低(13)。此外，2023年欧洲最新指南强调以55 mg/dL的绝对随访LDL-C水平来指导是否更改降脂治疗的决策(14)。然而，比较急性冠脉综合征患者随访期间百分比降低与绝对水平的LDL-C目标数据较少。因此，我们旨在利用具有5年随访的全国性韩国注册系统，研究在AMI后监测LDL-C降低治疗过程中，临床结局与从基线LDL-C百分比降低或绝对随访水平之间的关联。
2 方法
2.1 数据来源和参与者
研究人群来自韩国急性心肌梗死注册系统(KAMIR)-国立卫生研究院(NIH)，这是一个全国性前瞻性多中心注册系统，连续纳入了2011年11月至2015年12月期间在韩国20家三级大学医院就诊的患者，具有3年临床随访数据。参与中心均具备经皮冠状动脉介入治疗和现场心脏外科手术设施(补充方法)。KAMIR-NIH-LIPID研究由国家循证医疗协作机构资助，旨在强化KAMIR-NIH数据，以调查AMI患者在真实世界中降脂治疗实践和5年临床结局。2022年5月至2023年8月期间，临床研究协调员使用基于互联网的临床研究和试验管理系统(iCReaT)，该系统由韩国保健福祉部疾病管理本部设立(iCReaT研究编号C110016)，回顾性地从各参与中心的电子医疗记录中收集了额外数据。从KAMIR-NIH的13,662名患者中，我们确定了6,248名入院前未接受降脂治疗且在基线和随访18个月期间至少有一次LDL-C水平记录的患者(图1)。
2.2 结局和定义
共同主要结局是5年时的主要不良心血管事件(MACE；包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术重复血运重建和全因死亡的复合终点)和全因死亡。心脏死亡定义为任何非明确非心脏原因的死亡。AMI根据AMI的通用定义进行诊断。ST段抬高型心肌梗死诊断标准为：≥2个连续导联ST段抬高≥0.1 mV(V2-V3导联≥0.2 mV)或新发左束支传导阻滞伴心脏酶水平(肌钙蛋白I/T或肌酸激酶心肌型)升高。他汀类药物强度根据2018年美国胆固醇管理指南定义。血脂谱在各中心作为常规分析直接测量。我们将时间加权平均LDL-C计算为累积LDL-C除以入院至18个月的总时间(15)。假设特定时期内的LDL-C水平就是该时期后的可用水平。仅当LDL-C水平在临床事件发生前记录时才包括在内。基于此结果，随访LDL-C水平被分为四层：<55 mg/dL、55-69 mg/dL、70-89 mg/dL和≥90 mg/dL。从基线LDL-C百分比降低被分为三层：无降低或增加、0%-50%降低和≥50%降低。
2.3 统计分析
分类变量以病例数和百分比表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量以均值±标准差表示，并使用单向方差分析或Kruskal-Wallis检验进行比较。使用对数秩检验进行死亡率和MACE的Kaplan-Meier曲线分析。使用进入法进行多变量Cox回归分析，以解决绝对水平或LDL-C百分比降低与结局之间的关联，包括被认为具有临床相关性的基线变量——具体来说，年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、既往心肌梗死、既往血运重建、早发冠心病家族史、吸烟状况、心肌梗死类型和他汀类药物强度。使用受限三次样条函数的Cox比例风险回归模型用于评估随访水平或LDL-C百分比降低率与临床结局在调整模型中的关联。具有协变量缺失值的患者从研究流程中排除。此外，我们检查了按性别分层的分析。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义，分析使用Stata 16(StataCorp, College Station, TX, USA)和R版本4.2.2(R Development Core Team, Vienna, Austria)进行。本研究按照STROBE(STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology)指南报告。
3 结果
基线LDL-C平均水平为117.1 ± 38.8 mg/dL。随访LDL-C水平在4年内介于73.7至77.9 mg/dL之间(补充表S1)。初始6个月的平均LDL-C降低率为34%。患者被分为四个随访LDL-C分层：<55 mg/dL占20.2%(1,262/6,248)，55-69 mg/dL占26.5%(1,653/6,248)，70-89 mg/dL占30.2%(1,890/6,248)，≥90 mg/dL占23.1%(1,443/6,248)。这四个分层的基线LDL-C水平和绝对LDL-C降低见表1。
3.1 按绝对随访LDL-C分层的基线临床特征
与LDL-C ≥90 mg/dL的患者相比，LDL-C <55 mg/dL的患者年龄较大，男性比例较高，ST段抬高型心肌梗死可能性较大，体重指数较低(表1)。他们更可能有高血压或糖尿病病史，但心肌梗死或血运重建病史可能性较小，当前吸烟者比例也较低。他们更可能接受高强度他汀类药物治疗。其他降脂治疗包括约5%的患者使用依折麦布和不到1%的患者使用贝特类药物。
3.2 按绝对随访LDL-C分层的临床结局
临床结局评估长达5年(中位数1,777天；四分位距1,090-1,826天)。在6,248名AMI患者中，5年时有312例全因死亡和670例MACE。绝对随访LDL-C分层中MACE发生率呈U型趋势(MACE：LDL-C <55 mg/dL为136/1,262 [10.8%] vs. LDL-C 55-69 mg/dL为154/1,653 [9.3%] vs. LDL-C 70-89 mg/dL为189/1,890 [10.0%] vs. LDL-C ≥90 mg/dL为191/1,443 [13.2%]，P = 0.003；全因死亡：6.5% vs. 4.2% vs. 3.9% vs. 6.0%，P < 0.001)(表2)。按绝对随访LDL-C分层的MACE的Kaplan-Meier曲线见图2。在受限三次样条模型中，绝对随访LDL-C水平与MACE风险之间观察到J型关联(图3)。以LDL-C水平≥90 mg/dL为参照的多变量Cox时间-事件分析中，MACE的校正风险比在LDL-C < 55 mg/dL为0.73 [95%置信区间(CI)，0.58-0.92]，在LDL-C 55-69 mg/dL为0.69 (95% CI，0.56-0.86)，在LDL-C 70-89 mg/dL为0.78 (95% CI，0.63-0.95)(图4)。单变量Cox时间-事件分析结果见补充表S2。在受限三次样条模型中，绝对随访LDL-C水平与全因死亡风险之间存在U型关联，最低风险出现在LDL-C水平为74.4 mg/dL时(补充图S1A)。按绝对随访LDL-C分层的全因死亡Kaplan-Meier曲线见补充图S1B。全因死亡的校正风险比在LDL-C <55 mg/dL为0.87 (95% CI，0.63-1.18)，在LDL-C 55-69 mg/dL为0.67 (95% CI，0.49-0.92)，在LDL-C 70-89 mg/dL为0.67 (95% CI，0.49-0.91)。
3.3 按从基线LDL-C百分比降低的基线临床特征
与LDL-C降低<0%的患者相比，LDL-C降低≥50%的患者年龄较小，男性比例较高，ST段抬高型心肌梗死可能性较大，体重指数较高(表3)。他们高血压、糖尿病、既往心肌梗死、既往血运重建或既往脑血管意外病史可能性较小，但当前吸烟者比例较高。他们更可能接受高强度他汀类药物治疗。
3.4 按从基线LDL-C百分比降低的临床结局
从基线LDL-C百分比降低分层中MACE发生率呈下降趋势(MACE：LDL-C降低<0%为167/876 [19.1%] vs. LDL-C降低0%-49%为292/2,655 [11.0%] vs. LDL-C降低≥50%为211/2,707 [7.8%]，P < 0.001；全因死亡：9.4% vs. 5.7% vs. 2.9%，P < 0.001)(表4)。按5年期间分类的从基线LDL-C百分比降低分层的MACE的Kaplan-Meier曲线显示，从基线LDL-C降低较高的患者MACE风险较低(图5)。在受限三次样条模型中分析从基线LDL-C降低率时，降低越多，MACE风险越低(图6)。以从基线LDL-C < 50%降低为参照的多变量Cox时间-事件分析中，从基线LDL-C ≥50%降低独立地与MACE发生率降低相关(校正风险比0.76；95% CI，0.62-0.92)(图7)。单变量Cox时间-事件分析结果见补充表S3。从基线LDL-C百分比降低与全因死亡之间关联的受限三次样条模型和Kaplan-Meier曲线见补充图S2。以从基线LDL-C < 50%降低为参照的多变量Cox时间-事件分析中，从基线LDL-C ≥50%降低独立地与死亡发生率降低相关(校正风险比0.67；95% CI，0.49-0.91)。
3.5 亚组分析
按性别分层时，临床结局与绝对随访LDL-C水平vs.从基线LDL-C百分比降低之间的关联在某些部分具有略有不同的斜率，但总体趋势相似(补充图S3和S4)。
4 讨论
在具有5年临床随访的全国性韩国队列研究中，我们研究了绝对值vs.从基线LDL-C百分比降低的随访LDL-C水平与5年临床结局之间的关联。对于绝对分类随访LDL-C分层的分析，MACE发生率呈U型趋势。在使用调整后的三次样条模型分析连续随访LDL-C水平时，LDL-C水平与MACE之间存在J型关联。对于从基线LDL-C百分比降低的分析，降低率越大，MACE风险越低。在多变量Cox时间-事件分析中，从基线LDL-C ≥50%降低独立地与MACE发生率降低相关。
最近的美国和欧洲血脂异常指南强调，对于动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者，包括冠心病患者，应降低LDL-C水平进行二级预防(5, 6)。然而，全球在真实世界实践中关于LDL-C目标达成率的研究使用了<70 mg/dL等绝对随访LDL-C水平，结果显示LDL-C目标达成率较差(7-12)。达到指南推荐LDL-C目标的障碍可能存在于患者、医生和医疗系统层面(5)。最近韩国一项关于AMI患者最佳LDL-C目标的调查显示，相当比例的医生倾向于仅使用"<70 mg/dL或<55 mg/dL"的绝对随访LDL-C目标，而不考虑从基线LDL-C百分比降低(13)。在真实世界环境中，使用LDL-C百分比降低作为目标可能比较耗时，因为必须确定基线LDL-C水平。指南指出，"基线"一词指的是未服用任何LDL-C降低药物时的LDL-C水平。当服用LDL-C降低药物时，基线LDL-C水平应基于给定药物的平均LDL-C降低功效进行估算(6)。
已有大量证据表明，强化降脂治疗通过改变冠状动脉粥样硬化斑块的数量和组成，减缓疾病进展或促进斑块消退(16)。然而，伴随成像试验中显示的动脉粥样硬化斑块消退程度似乎比高强度他汀类药物治疗获得的临床益处幅度更为温和。两项前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9抑制剂的标志性随机试验，HUYGENS和PACKMAN-AMI，证明了实现非常低的LDL-C水平对高风险斑块特征的额外效果，包括纤维帽厚度和大脂质积聚，超出了其大小(17, 18)。最近一项评估降脂治疗对东亚人群冠状动脉斑块影响的荟萃分析显示，与55-70、70-100和100-130 mg/dL范围内的水平相比，最低LDL-C水平(≤55 mg/dL)与百分比动脉粥样硬化体积的最大减少(-1.56%，95% CI: -2.20%至-0.92%；I2 = 0%)相关(19)。这一发现表明，强化降脂治疗将LDL-C目标设定得更低，特别是<55 mg/dL，将对动脉粥样硬化治疗有益。然而，大多数冠状动脉内成像的随机临床试验纳入的患者LDL-C水平至少为70或100 mg/dL，在患者群体方面与真实世界环境本质上不同。
本研究表明，绝对随访LDL-C水平与MACE风险之间存在U型关系。这可能部分由胆固醇悖论解释，这已在观察性队列研究中得到证明。随访LDL-C水平较低的患者更可能有较低的基线LDL-C水平。几项先前研究表明，非常低的基线LDL-C水平与有或无心血管疾病患者的生存率较差相关(20-23)。有研究表明，低胆固醇水平与年龄较大、营养状态不足或虚弱相关(20, 22-24)。Iribarren等人分析了5,941名中年日裔美国人在6年期间的总胆固醇变化，并将这些数据与随后16年的死亡率数据相关联，建议在某些癌症或非心血管疾病(特别是肝病)发展之前发生总胆固醇水平下降(21)。IMPROVE-IT(改善结局: Vytorin疗效国际试验)的预先指定分析表明，与入组后LDL-C水平>70 mg/dL的患者相比，入组后1个月LDL-C水平<30 mg/dL的患者在5年随访期间恶性肿瘤发生率较高(25)。最近一项涉及5,532名AMI患者的多中心韩国AMI注册系统，随访5年，表明基线LDL-C水平<70 mg/dL与出院后心血管死亡和MACE发生率增加独立相关(26)。此外，一项涉及≥130,000名患者的荟萃分析显示，与较低强度的降低相比，更强化的LDL-C降低与较高基线LDL-C水平患者的总死亡率和心血管死亡率风险更大降低相关，但在基线LDL-C水平<100 mg/dL的患者中则不然(27)。这些发现表明，我们应使用综合模型来预测降脂治疗的净临床获益，考虑每位患者的基线LDL-C水平和风险状况。
在本研究中，从基线LDL-C降低越多，MACE发生率越低。此外，在多变量调整后，从基线LDL-C ≥50%降低独立地与MACE发生率降低相关。降脂治疗对临床结局的益处与动脉粥样硬化性心血管疾病患者LDL-C降低的幅度成正比(28)。最近的血脂异常指南建议，在动脉粥样硬化性心血管疾病患者实施降脂治疗时，将从基线LDL-C降低≥50%作为首要目标(5, 6)。在一项涉及1,305名AMI患者的全国性前瞻性韩国队列研究中，临床随访2年，与1年时从基线LDL-C降低<50%相比，从基线LDL-C降低≥50%的患者MACE风险降低47%。然而，与1年时LDL-C水平≥70 mg/dL相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者MACE风险相似(29)。Schubert等人分析了40,607名AMI患者的中位随访3.78年的真实世界队列，表明AMI事件后早期LDL-C降低越大，心血管结局和全因死亡率越好(30)。
迄今为止，尚未进行确认性临床试验来比较两个目标的疗效和安全性：绝对随访LDL-C水平和LDL-C百分比降低。尽管荟萃分析表明，在LDL-C降低超过50%的试验和基线LDL-C水平较低的试验中，LDL-C降低可能对全因和心血管死亡终点无益处(31)，但大量证据支持在急性冠脉综合征患者中，更大的LDL-C降低导致更好的临床结局(2)。此外，FOURIER-OLE(具有升高风险的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9抑制的进一步心血管结局研究-开放标签扩展)研究最近表明，在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，长期实现更低的LDL-C水平，降至<20 mg/dL(<0.5 mmol/L)，与最佳心血管结局相关，且无显著安全性问题(32)。综上所述，本研究的主要发现和先前文献的证据表明，在真实世界环境中，百分比降低可能比绝对随访LDL-C目标(如70或55 mg/dL)成为降脂治疗后更好的标志物。例如，如果一位被诊断为AMI的患者基线LDL-C水平为70 mg/dL，仅仅将LDL-C水平降至50 mg/dL可能并不意味着该患者将获得最佳临床结局。对于这位患者，我们应该考虑将LDL-C水平降至35 mg/dL以下，即从基线水平至少降低50%。
本研究的发现应考虑以下局限性。首先，KAMIR-NIH-LIPID研究具有回顾性性质，在2022年5月至2023年8月期间，基于电子医疗记录回顾性收集了3年至5年随访期间关于脂质管理和临床结局的额外临床数据。因此，可能存在包括临床结局在内的数据缺失。其次，由于本研究的性质，即比较AMI后从基线LDL-C百分比降低和绝对随访水平，存在选择和不朽时间偏倚的固有问题。KAMIR-NIH的中心往往是大型教学中心。因此，实践模式和临床结局可能不能推广到普通医院。第三，在13,188名AMI患者中，只有6,990名(53%)被纳入最终分析，导致内部效度降低。分析患者与排除患者的基线特征和临床结局比较见补充表S4。尽管如此，研究中分析的患者可能代表了在真实世界实践中，医生使用随访LDL-C水平考虑脂质管理策略修改的类似人群。最后，在2011年至2015年KAMIR-NIH期间，非他汀类LDL-C降低药物，包括依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9抑制剂，在韩国的真实世界实践中通常未被考虑。
总之，这项涉及6,249名AMI患者并具有5年临床随访的全国性韩国注册系统研究表明，从基线LDL-C降低越多，MACE发生率越低，而当绝对随访LDL-C水平从约70 mg/dL降低时，MACE风险并未呈现出明显的下降趋势。我们的研究表明，即使在真实世界环境中有时难以确定AMI患者脂质管理的基线LDL-C水平，但从基线LDL-C百分比降低可能比绝对随访LDL-C水平成为AMI患者降脂治疗的更好标志物。需要进一步研究来澄清这一问题。
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