谨慎乐观

Cautious Optimism

肾异种移植带来希望和未解之谜。

2024年3月，62岁的慢性肾病患者理查德·斯莱曼（Richard Slayman）接受了世界上首例基因编辑肾脏移植手术，成为了首个活体接受者。

根据eGenesis公司总裁兼首席执行官迈克·柯蒂斯博士（Mike Curtis, PhD）的说法，这一手术是超过50年跨物种移植研究的结果。eGenesis公司提供了经过基因编辑的肾脏。

“我们真的觉得未来已经到来，”柯蒂斯博士表示，“我们对目前取得的进展感到满意，并看到了帮助移植等待名单上的患者的潜力。”

然而，斯莱曼在接受移植手术约7周后去世，他的治疗团队表示“没有迹象表明这是最近一次移植手术导致的。” 斯莱曼只是少数几个接受肾异种移植的人之一，现在这些移植将进入临床试验阶段。

为什么选择异种移植？

纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）外科兼职教授、联合治疗公司（United Therapeutics）异种移植医学开发副总裁杰梅·洛克博士（Jayme Locke, MD）解释说，异种移植涉及将一个物种的活细胞、组织或器官移植到另一个物种。在这些肾异种移植案例中，猪的肾脏经过了基因编辑，“使肾脏‘人性化’，以便人体能够接受它。”

人们希望肾异种移植可以帮助大约9万名正在等待肾移植的患者，或者仅在美国就有超过50万正在接受透析的患者。

“我们每年进行2.5万到2.8万例肾移植手术，因此你可以看到这与目前需求之间的差距，以及未来的需求，”洛克博士说道。她参与了2024年4月和11月在纽约大学朗格尼移植研究所进行的接下来两例肾异种移植手术的研究团队。

这些肾脏通过多种方式进行“人性化”，eGenesis和联合治疗公司的肾脏之间存在一些差异。首先，对肾脏进行编辑以去除导致器官超急性排斥反应的基因。

“猪有不同的抗原与人类不同，这种基因编辑的目标是敲除足够多的抗原，使人体不会将肾脏识别为猪的肾脏，”洛克博士说。

接着，柯蒂斯博士解释道，人类基因被添加到猪的基因组中，以调节凝血和免疫反应等过程。

柯蒂斯博士还指出，eGenesis的肾脏还会进行最后一系列编辑，以减少供体猪向接受者传播疾病的风险。联合治疗公司则通过对其猪群的选择性繁殖实现了类似的特性。

早期接受者

截至目前，在美国已有四人接受了肾异种移植。

第一位接受者斯莱曼在麻省总医院（Massachusetts General Hospital）接受了手术，并使用了eGenesis提供的异种肾脏。斯莱曼患有2型糖尿病和高血压；他之前曾接受过一个人类肾脏，但那个肾脏显示出衰竭的迹象。斯莱曼在异种移植手术后约7周去世。

丽莎·皮萨诺（Lisa Pisano）于2024年4月在纽约大学朗格尼接受了联合治疗公司的异种肾脏移植并与机械心脏泵结合。54岁的皮萨诺患有心力衰竭和终末期肾病（ESRD），但她并不适合进行心脏或肾脏移植。由于无法停止血管加压药物来控制血压，她的心脏泵也无法充分灌注移植的异种肾脏。2024年5月，异种肾脏被移除，皮萨诺于2024年7月去世。

2024年11月，托瓦纳·卢尼（Towana Looney）在纽约大学朗格尼接受了异种移植手术。几年前，53岁的卢尼捐赠了一个肾脏给她的母亲，但健康问题最终导致卢尼剩余的肾脏功能衰竭。

“因为她通过怀孕和输血变得高度敏感化，所以很难匹配，”洛克博士说。“移植的肾脏立即起作用；一旦恢复血流，就产生了尿液，术后第二天她就能站起来走路。”

卢尼的肾脏功能维持了四个多月，但在2025年4月，由于与异种移植无关的感染，免疫抑制降低后发生了急性排斥反应。肾脏被移除，卢尼重新开始透析。

2月份，66岁的蒂姆·安德鲁斯（Tim Andrews）在麻省总医院成为了第四位接受异种肾脏移植的患者——这是eGenesis提供的第二个异种肾脏。

“他只进行了两年透析，但在此期间他的健康状况显著下降，”柯蒂斯博士说。“他说他已经失去了所有希望。在移植当天，他说他的精力恢复了，感觉像多年未有的状态。”

患有终末期肾病（ESRD）的安德鲁斯不再需要进行透析，他的新肾脏仍在正常工作。

临床试验

FDA批准麻省总医院移植中心在该机构的扩大准入协议下进行三例使用eGenesis异种肾脏的移植手术，作为多患者研究的一部分。柯蒂斯博士表示，安德鲁斯是这三名参与者中的第一个。eGenesis还获准进行另一项试验，该试验将评估来自基因编辑猪的异种肝脏与专利的体外肝交叉循环灌注系统相结合，用于治疗慢加急性肝衰竭患者。

FDA批准了联合治疗公司对其基因编辑异种肾脏进行1期临床试验。联合治疗公司的试验最初将招募六名终末期肾病患者，有可能扩展至50名患者，可能适合最终获得FDA对该异种器官的批准。

该试验预计将在2025年中期开始，包括两组参与者：那些不适合传统肾移植的终末期肾病患者，以及那些在等待肾移植名单上五年内更可能死亡或无法获得供体肾脏的终末期肾病患者。联合治疗公司的子公司Miromatrix在2024年获得了FDA批准，开始1期临床研究，评估一种用人类细胞替换细胞的猪肝脏与体外血液循环结合，用于治疗急性肝衰竭患者。

范德堡移植科学中心主任彼得·里斯博士（Peter Reese, MD, PhD）表示，这些和更多的临床试验正是该领域所需要的，以更好地了解肾异种移植可能产生的任何潜在影响。

“你需要大量的患者才能有信心捕捉到任何新疗法的效果如何以及并发症的发生率，”里斯博士说。“到目前为止，这些数字仍然非常小，患者和肾脏只存活了很短的时间。”

尽管他称这些首次在人体内进行的异种移植是一个“非常令人兴奋的发展，可能会为许多患者打开器官供应的大门”，但他补充说，“我们必须保持谨慎乐观。”

未解之谜

保持谨慎乐观的部分原因是关于肾异种移植仍有许多未解的问题。

“我们需要理解的一件事是，如果患者接受了一个猪肾脏，这是否会让他们变得敏感，从而在未来更难找到人类移植？”洛克博士说。

异种移植是否会成为长期、永久的解决方案，还是作为通往人类供体移植的桥梁，目前尚无定论。

柯蒂斯博士表示，eGenesis试验的目标是让肾脏至少能工作6个月，但理想情况下会更长。

“所有患者都是因为不太可能接受人类移植而被选中，但如果肾脏停止工作，他们也可以回到透析，”柯蒂斯博士说。

里斯博士指出，自成立以来，移植领域面临三大挑战，异种移植也可能面临这些问题。首先，器官不足。如果临床试验成功，里斯博士指出了将这一程序推广到更多人群的一些挑战。

“生成一两个肾脏是有希望的，但生成数百或数千个肾脏将需要多个农场并提升生产能力，”里斯博士说。

第二个挑战是处理免疫抑制的毒性。“他们还没有完全找到避免排斥所需的最佳免疫抑制方案，”里斯博士说。

最后一个问题是确保公平获取。人类肾脏分配存在差异，因此创建一个公平获取异种移植的系统也很重要。

“确实有一些复杂的决策摆在面前，包括如何设计试验、纳入标准是什么，以及这将花费多少，”里斯博士说，“但[异种移植]确实有潜力满足这一需求，并逐步让更多可以受益的人接受移植。”

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