衰老是男性生殖健康的重要风险因素，一生中风险因素的暴露会导致睾丸功能和精子发生受损，进而引起精子异常，影响下一代的健康。
寻找可靠的精子衰老生物标志物可指导生殖决策，但决定精子在衰老过程中保持健康的分子机制仍不明确。
犹他大学医学院副教授Qi Chen博士专注于精子生物学和表观遗传 inheritance 的研究，尤其关注RNA生物学。他近期的研究揭示了精子中一类此前隐藏的小非编码RNA图景，这些RNA在小鼠和人类中形成了衰老特征。
将精子衰老的焦点从DNA转向RNA
问：精子细胞衰老最重要的分子标志是什么？
细胞衰老由相互关联的“衰老标志”驱动，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失和线粒体功能障碍等。
Chen说：“线粒体状态改变和氧化应激是精子衰老的著名标志。我认为它们在两个层面起作用：首先，它们影响精子是否能成功使卵子受精；其次，也许更重要的，它们能重塑精子传递给胚胎的‘信息包’，对下一代产生潜在影响。”
传统上，精子衰老研究聚焦于DNA。持续一生的氧化应激会改变精子细胞的基因组和表观基因组，损害DNA、损伤DNA修复途径并修改基因表达。衰老还会产生可遗传给后代的DNA和表观遗传突变，增加疾病风险。
Chen解释说：“最近，我们和其他人证明，成熟精子还携带大量带有化学修饰的RNA。‘精子RNA代码’就像一个灵敏的传感器，对父体环境和父体衰老做出动态响应。”
Chen及其同事发现，重写精子RNA代码可以改变胚胎中的基因调控并改变发育轨迹，从而影响后代健康。
目前对精子衰老的认识：
- 聚焦于随年龄发生的遗传和表观遗传变化。
- 受到精子携带大量RNA形成精子RNA代码这一发现的启发。
父体年龄影响后代健康
问：目前对父体/精子年龄如何影响后代健康有何了解？
父体年龄增长已与不良妊娠结局和新生儿并发症相关，例如流产风险增加、低出生体重和新生儿预期寿命缩短。
父体年龄增长也与遗传性疾病有关，可能是由精子细胞中随年龄增加的新生突变引起的。先天畸形、癌症、代谢疾病和神经发育障碍的风险也随父体年龄增加而增加。
Chen解释说：“从机制上看，这些后果可归因于DNA改变（例如累积的DNA突变），或表观遗传机制——精子传递如RNA等调节分子影响早期胚胎，或两者兼而有之。”
他继续说：“在我们最新的研究中，我们发现将模拟‘衰老’精子特征的RNA混合物引入胚胎干细胞，可重编程与线粒体功能、代谢和神经退行性疾病相关的基因表达通路。这表明年龄较大父亲的精子RNA代码改变起到直接作用，偏向早期发育轨迹——很可能与胚胎中的多层分子机制相互作用。”
衰老精子对后代的影响：
- 通过遗传或表观遗传变化增加疾病风险。
- 改变的RNA在早期胚胎发育过程中重编程基因表达通路。
表征精子衰老的“时钟”
问：能否详细介绍一下你们开发用于衡量精子衰老的RNA衰老时钟？是否存在细胞衰老加速的关键窗口期？哪些因素影响它？
精子头部的rRNA衍生小RNA（rsRNA）是Chen和同事所描述的“衰老时钟”的关键。“随着年龄增长，较长的rsRNA片段积累，而较短的片段减少，”Chen解释说。
随年龄发生的RNA生物发生或加工变化可以解释小鼠和人类中发现rsRNA的渐进重塑。
“这一信号只能通过PANDORA-seq发现，这是一种先进的测序方法，能够克服RNA修饰引起的检测偏差，捕获此前无法检测到的小RNA种类，”Chen说。
对小鼠精子头部小非编码RNA在整个生命周期中变化的分析显示，tRNA衍生小RNA和rsRNA随时间呈非线性变化。
Chen指出：“存在衰老过程似乎加速的关键窗口期。PANDORA-seq揭示了小鼠精子RNA谱在中年时期（50至70周龄，大约相当于人类40-50岁）出现急剧的‘衰老悬崖’。”
“我们目前不知道rsRNA长度的渐进变化与这一突然‘悬崖’之间的确切分子联系。我们推测，渐进变化作为前兆，默默积累，直到将系统推过临界点，”他说。
细胞衰老的标志，如线粒体功能变化或氧化应激积累，可能导致rsRNA的增量变化级联成“悬崖式”变化。
两个在时间年龄（即活过的年数）相同的人，其精子分子衰老轨迹可能完全不同，因为精子RNA代码被认为反映了父辈的经历。
通过将精子衰老重新定义为生物学过程而不仅仅是时间过程，这项研究塑造了我们对父体生殖健康的理解。
“基于RNA的生物标志物能够准确反映精子的生物学年龄，对生殖决策非常有价值，为精准医疗和以后代健康为重点的预防保健开辟了新途径。”——Qi Chen博士
精子头部RNA测序揭示：
- rsRNA长度随年龄逐渐变化，形成分子“时钟”。
- rsRNA和tsRNA在中年时出现快速、剧烈的转变。
精子衰老研究的未来展望
Chen及其同事希望研究饮食、生活方式或药物干预是否可能减缓或逆转精子中的RNA衰老特征。由于精子RNA代码是动态的，并受切割、修剪和修饰特定RNA的酶的影响，影响这些酶的因素可能改变RNA代码。
“我们想要明确具体的生活方式因素（如体重指数、运动、饮食、抗氧化疗法）是否以及如何积极影响精子衰老的生物学过程，”他说。
他们还在寻找老龄化过程中rsRNA长度变化背后的分子调控因子。“鉴定这些调控因子可能带来治疗上的突破，从而有可能逆转精子的衰老状态，”Chen说。
这项工作的下一步是：
- 鉴定导致rsRNA随年龄变化的分子调控因子。
- 了解生活方式因素是否以及如何影响精子衰老。
总之，精子头部的小非编码RNA随年龄变化，较短的RNA片段减少，较长的RNA积累。精子RNA代码的这一转变构成了精子衰老的生物学时间线，Chen和同事利用它确定了中年时期衰老加速的关键窗口期。
尽管rsRNA渐进变化与突然衰老转变之间的确切分子联系尚不清楚，但这项工作朝着基于RNA的精子年龄生物标志物方向迈进，可能为生殖决策提供信息。
关键要点：
- 精子RNA代码随年龄变化，反映父辈经历，包括影响生育能力的因素暴露。
- 精子RNA代码随年龄变化会偏向后代胚胎的早期发育轨迹。
- 生命中存在精子衰老加速的关键窗口期。
- 找到精子RNA的分子调控因子可能带来逆转或延缓衰老的治疗方法。
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