结核性脑膜炎的脑梗死模式Cerebral infarction pattern in tuberculous meningitis | Scientific Reports

摘要

结核性脑膜炎（TBM）导致显著的发病率和死亡率。主要目的是重新审视结核性脑膜炎患者脑梗死中“TB区”和“缺血区”的概念。次要目的是评估结核性脑膜炎感染中的脑梗死、血管炎和血管痉挛。2009年至2014年间，招募了TBM患者。进行神经影像学检查，记录脑梗死、血管炎和血管痉挛的发现。根据动脉供血和Hsieh分类对梗死进行分类。共招募51例TBM患者，其中34例（67%）出现脑梗死。根据Hsieh分类，20例（59%）梗死同时位于“TB区”和“缺血区”。12例（35%）梗死仅位于“缺血区”，2例（6%）梗死仅位于“TB区”。在血管供血方面，几乎所有患者（35/36）的梗死累及穿支动脉和皮质支。25例（73%）和14例（41%）分别有外侧豆纹动脉和内侧豆纹动脉供血的梗死。15例（37%）存在血管炎。6例（15%）存在血管痉挛。29例（85%）脑梗死患者同时存在软脑膜增强（p=0.002）。总之，梗死主要累及穿支动脉和皮质支，而非“TB区”与“缺血区”的区分。

引言

进入21世纪第二个十年，结核病（TB）仍然是全球重要的感染性疾病。2012年，全球有860万新发病例和130万因结核病死亡病例。结核性脑膜炎（TBM）发生在4%的结核病患者中。结核性脑膜炎导致显著的发病率和死亡率，尤其是延误诊断和治疗时。脑梗死发生在15%至57%的结核性脑膜炎患者中，主要发生在病程的第三阶段。根据Hsieh及其同事发表的研究，75%的梗死发生在由内侧豆纹动脉和丘脑穿通动脉供血的“TB区”，而仅11%发生在由外侧豆纹动脉、脉络膜前动脉和丘脑膝状体动脉供血的“缺血区”。这一概念已被广泛接受。例如，在2011年关于结核性脑膜炎中风的综述以及发展中国家结核性脑膜炎的重要神经学教科书中均有讨论。本研究的主要目的是重新审视结核性脑膜炎患者脑梗死中“TB区”和“缺血区”的概念。次要目的是评估结核性脑膜炎感染中的脑梗死、血管炎和血管痉挛。

方法学

本研究是一项关于结核性脑膜炎患者的横断面描述性研究。

患者

2009年至2014年间，我们在马来西亚吉隆坡的两家大型三级转诊医院——马来亚大学医学中心（UMMC）和吉隆坡总医院，收集了所有结核性脑膜炎患者的数据。纳入因结核性脑膜炎收住UMMC和吉隆坡总医院神经内科病房的患者。未在入院一个月内进行脑CT扫描的TBM患者被排除。结核性脑膜炎被分为“确诊”、“很可能”和“可能”三类，该分类基于对Thwaites标准的改良。当脑脊液（CSF）抗酸杆菌直接涂片、分枝杆菌培养、聚合酶链反应（PCR）或组织病理学结果阳性时，定义为“确诊”TBM。如患者具有活动性肺结核的一项或多项特征、脑脊液以外标本中的抗酸杆菌或肺外结核，则定义为“很可能”TBM。如果患者至少具有以下四项特征，则称为“可能”TBM：脑脊液细胞增多、脑脊液淋巴细胞占优势、脑脊液葡萄糖与血浆葡萄糖比值低于0.5、脑脊液浑浊、病程持续超过五天、无隐球菌感染、意识水平改变、局灶性神经体征或对抗结核药物有效。研究经马来亚大学医学中心机构审查委员会及马来西亚卫生部批准。所有患者或其法定代表人均书面知情同意参与。方法严格遵循批准指南执行，符合伦理标准，信息隐私得到保护。我们收集了人口学和临床特征数据，如年龄、性别、民族、病程以及入院时的症状和体征。记录入院时脑脊液检查信息，包括脑脊液初压、脑脊液葡萄糖、蛋白、白细胞计数（淋巴细胞和中性粒细胞分类）、结核PCR、抗酸杆菌涂片、分枝杆菌培养及对抗结核药物的敏感性。此外，记录有无肺部或脊柱结核（TB脊柱）。记录其他易感疾病如人类免疫缺陷病毒感染（HIV）。根据英国医学委员会标准记录入院时脑膜炎的严重程度。第1期患者格拉斯哥昏迷量表（GCS）为15/15，有脑膜征但无局灶性神经缺损。第2期患者有意识改变或局灶性神经缺损（GCS 11-14）。第3期患者表现为木僵、谵妄、偏瘫或截瘫（GCS≤10）。晚期定义为第2期和第3期。定期评估患者的临床病程。所有患者均接受一线抗结核治疗，包括四种药物的强化期（乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺），随后是两种药物的维持期（异烟肼、利福平）。根据英国感染学会指南，抗结核治疗的总疗程为12-18个月。所有患者在住院期间和门诊随访期间均接受监督下的抗结核治疗。对严重结核性脑膜炎患者给予皮质类固醇治疗。使用改良Rankin量表（MRS）评估三个月时的临床结局。MRS范围0-6，0-2分定义为良好结局，3-6分定义为不良结局。

方法

入院时进行脑CT扫描并记录数据。使用3.0特斯拉Signa HDx MR系统（GE healthcare）进行脑磁共振成像（MRI）。序列包括T1加权平扫和钆对比增强、T2加权、T2液体衰减反转恢复（FLAIR）、弥散加权成像（DWI）、表观弥散系数（ADC）和磁共振血管成像（MRA）。进行了系列脑CT和脑MRI检查。所有扫描由神经放射科医师（HMN和KAAK）和神经科医师（MLST和CTT）复审。审片神经放射科医师对患者的状况和疾病分期不知情。记录所有异常。特别评估了软脑膜增强、脑梗死、脑积水、结核瘤以及血管病变如血管炎和血管痉挛。通过两种不同方法评估结核性脑膜炎患者的脑梗死。第一种分类基于血管供血。各动脉包括内侧豆纹动脉、外侧豆纹动脉、皮质支、基底动脉的终末穿通动脉和大脑后动脉（PCA）的穿支。内侧豆纹动脉起源于大脑前动脉（ACA）A1段或大脑前动脉的深支，供应尾状核头、内囊膝部和前肢以及苍白球前部。外侧豆纹动脉是大脑中动脉水平M1段的分支，为大脑中动脉的深穿支或豆纹支，供应尾状核头和体、苍白球大部分（外侧部）、壳核、内囊后肢、辐射冠和外囊。后丘脑穿通动脉是大脑后动脉P1段的分支，供应中脑和丘脑。丘脑膝状体动脉起源于大脑后动脉的环池段或P2段。第二种分类基于Hsieh等人的“TB区”和“缺血区”。“TB区”由内侧豆纹动脉、丘脑结节动脉和丘脑穿通动脉供血，包括尾状核头、内囊膝部和前肢以及丘脑前内侧部。“缺血区”由外侧豆纹动脉、脉络膜前动脉和丘脑膝状体动脉供血，包括豆状核、丘脑后外侧部和内囊后肢。比较了两种梗死分类方法。还进行了血管炎和血管痉挛的评估。血管炎定义为CT血管成像（CTA）或磁共振血管成像（MRA）上出现局限性、短节段的狭窄/变窄或串珠样改变。通过比较受累血管段直径与最近正常血管段直径来评估狭窄。串珠样改变定义为交替、短、规则间隔的狭窄段与正常或扩张的间隔段。血管痉挛定义为系列CTA或MRA上可逆的长节段变窄。通过临床、脑脊液参数和神经影像学发现定期监测患者。定期进行腰椎穿刺。入院后1-2个月以及患者出现临床恶化时重复脑CT/MRI。

统计分析

所有描述性统计使用社会科学统计软件包SPSS（第18.0版，SPSS Inc.，美国芝加哥）进行。连续变量以均数和标准差表示。分类变量以频数和百分比表示。采用卡方检验（或Fisher精确检验）分析脑梗死与血管炎、血管痉挛、软脑膜增强和结局的关系。

结果

TBM患者的人口学特征

在2009年至2014年间就诊的53例结核性脑膜炎患者中，51例（96.2%）被纳入分析（表1）。两例入院后一个月内未进行脑CT扫描的患者被排除。

表1 TBM患者的基线特征、脑脊液和痰结果。（此处表格内容省略）

完整表格见原文。

TBM患者的神经影像学结果

当根据Hsieh分类对结核性脑膜炎患者的梗死进行分类时，20例（59%）梗死同时位于“TB区”和“缺血区”。图1显示了“TB区”的示意图，图2显示了“缺血区”的示意图。12例（35%）梗死仅位于“缺血区”，2例（6%）梗死仅位于“TB区”（表2）。

表2 结核性脑膜炎患者的神经影像学结果。（省略）

完整表格见原文。

图1 “TB区”示意图。

图2 “缺血区”示意图。

当根据血管供血分类脑梗死时，25例（73%）梗死位于外侧豆纹动脉供血区，14例（41%）位于内侧豆纹动脉供血区。13例（38%）梗死位于大脑后动脉穿支供血区。10例（29%）出现皮质支供血区的梗死。33例（97%）梗死与穿支动脉和皮质支的病理改变均相关。1例（3%）梗死仅累及皮质支供血区。无患者因主要颅内动脉完全闭塞导致梗死。此外，无患者出现典型动脉粥样硬化性疾病的大脑中动脉内部分水岭区梗死。皮质区梗死较少见（18%）。皮质梗死可见增强，但基底节和丘脑梗死无增强。

在40例接受CT血管成像、磁共振血管成像或两者均检查的患者中，15例（37%）有血管炎，最常见于大脑中动脉。6例（15%）存在血管痉挛，常见于大脑中动脉。

表3显示脑梗死与血管炎、血管痉挛、软脑膜增强及结局的关联。脑梗死与软脑膜增强具有统计学显著性关联（p=0.002）。图3显示一例结核性脑膜炎患者基底节和丘脑急性梗死的脑MRI（弥散加权成像、表观弥散系数）。图4显示脑血管痉挛，图5显示血管痉挛改善。

表3 脑梗死与软脑膜增强、血管炎、血管痉挛及结局的关联。（讨论

我们的研究显示，本研究中67%的结核性脑膜炎患者出现脑梗死。此研究中梗死病例比既往报道（6-47%）更多。在本研究中，脑梗死最常见的部位是基底节，见于49%的患者，这与既往报道的24-59% TBM患者相当。Hsieh等人的研究显示梗死更常见于“TB区”。然而，我们研究中梗死的区域与其发现不符。总体而言，12例（占所有梗死患者的35%）梗死位于“缺血区”，而仅2例（6%）梗死局限于“TB区”。相比之下，34例梗死患者中有33例显示穿支动脉和终末皮质支受累，1例患者梗死仅累及终末皮质支。这些梗死主要累及外侧豆纹动脉（73%）、内侧豆纹动脉（41%）和大脑后动脉穿支（38%）。值得注意的是，3例放射冠梗死患者的梗死灶均毗邻基底节梗死，这可以用穿支动脉疾病而非大脑中动脉主干疾病解释。我们的患者中未见到因主要颅内动脉完全闭塞导致的梗死，这与动脉粥样硬化性梗死不同。因此，穿支动脉和终末皮质支的显著受累，而非主要颅内动脉闭塞，代表了结核性脑膜炎有别于动脉粥样硬化性梗死的特征性神经影像学特征。41%的梗死患者出现双侧对称累及同一对应区域，41%的梗死患者累及多个血管区域。这同样与动脉粥样硬化中见到的梗死不同。我们部分患者出现双侧相同解剖部位的梗死：38%有丘脑梗死，31%有尾状核梗死。累及多个血管区域和双侧梗死也代表了结核性脑膜炎的特征性影像学表现。

本研究中近三分之二的结核性脑膜炎患者存在血管炎。主要颅内血管的显著受累与既往研究一致。这可能解释为脑膜炎好发于脑基底部和毗邻这些动脉的侧裂区。我们所见的基底动脉和椎动脉血管炎在既往文献中尚未描述。关于结核性脑膜炎中血管痉挛的研究很少。本研究中，血管痉挛最常累及的血管是大脑中动脉，其次是颈内动脉终末段、基底动脉、大脑后动脉和椎动脉。脑梗死与TBM的软脑膜增强相关。脑扫描中软脑膜增强的厚度可预测颅底渗出物的量。颅底的渗出物包绕动脉，导致动脉狭窄，进而引发卒中。剧烈的炎症还导致附近血管的血管炎和血管痉挛。

TBM的脑梗死特别累及穿支动脉和终末皮质支，而非“TB区”与“缺血区”的区分。我们认为血管供血分类比“TB区”与“缺血区”的分类更准确。利用血管供血框架正确识别TBM中的脑梗死有助于通过神经影像学早期诊断TBM。与其他检查相比，我们发现脑成像有助于TBM的早期诊断。脑神经影像学可以快速进行。相比之下，脑脊液TB PCR结果需要数天才能获知。此外，我们仅有29%患者的脑脊液TB PCR阳性。而且，脑脊液结核分枝杆菌培养结果需要较长时间才能获得。通过使用血管供血分类正确、早期识别TBM感染中的脑梗死，可以及早给予充分治疗。对于伴有血管炎的TBM患者，可以给予阿司匹林。此外，辅助皮质类固醇有助于减少晚期TBM的发病率和死亡率。还有针对血管痉挛的潜在疗法。因此，我们建议在临床实践中实施基于血管供血分类的TBM脑梗死分类。我们相信这将有助于进一步改善TBM患者的临床结局。此外，通过基于血管供血框架实现TBM的早期诊断和治疗，可以预防或最小化其他严重且可能危及生命的并发症，如脑积水。此外，可以进行系列脑扫描以监测梗死加重或新发梗死、血管炎、血管痉挛和软脑膜增强。

我们的研究存在若干局限性。这是一项描述性研究，结果不能推广至其他人群。此外，仅进行了描述性统计和卡方分析。另一个限制是缺乏对照组。病例对照研究可能更为有用。

总之，本研究表明结核性脑膜炎中的脑梗死主要累及穿支动脉和终末皮质支，而非“TB区”与“缺血区”的区分。血管供血分类是准确分类TBM脑梗死的方法。利用血管供血框架正确识别TBM中的脑梗死有助于TBM的早期诊断和并发症管理。

附加信息

如何引用本文：Tai, M.-L. S. 等. 结核性脑膜炎的脑梗死模式. Sci. Rep. 6, 38802; doi: 10.1038/srep38802 (2016).

出版商注：Springer Nature对于已出版地图中的管辖权主张和机构隶属关系保持中立。

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致谢

本研究得到了马来亚大学高影响力研究基金UM.C/625/HIR/MOE/MED/08/07 UM.0000081/HIR.C1和UMRG基金RG390-11HTM的支持。资助者在研究设计、数据收集、数据分析、手稿准备和/或发表决定中无任何作用。

作者信息

作者与所属机构

1. 马来亚大学医学系神经内科，马来西亚

Mei-Ling Sharon Tai, Khean Jin Goh, Jun Fai Yap, Chong Tin Tan

2. 吉隆坡医院神经内科，马来西亚

Shanthi Viswanathan, Mohd Hanip Rafia

3. 马来亚大学医学院生物医学影像系，马来西亚

Kartini Rahmat, Hazman Mohd Nor, Khairul Azmi Abdul Kadir, Norlisah Ramli, Fatimah Kamila Abu Bakar

4. 吉隆坡医院放射科，马来西亚

Norzaini Rose Mohd Zain

5. 亚罗士打医院内科，马来西亚

Beng Hooi Ong

贡献

概念/设计：Mei-Ling Sharon Tai 和 Chong Tin Tan。数据分析/解释：Mei-Ling Sharon Tai, Shanthi Viswanathan, Kartini Rahmat, Hazman Mohd Nor, Khairul Azmi Abdul Kadir, Khean Jin Goh, Norlisah Ramli, Fatimah Kamila Abu Bakar, Norzaini Rose Mohd Zain, Jun Fai Yap, Beng Hooi Ong 和 Chong Tin Tan。起草文章：Mei-Ling Sharon Tai。文章关键修改：Chong Tin Tan。批准文章：Chong Tin Tan 和 Mohd Hanip Rafia。

伦理声明

利益竞争

作者声明无竞争性经济利益。

权利与许可

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关于本文

引用本文

Tai, ML., Viswanathan, S., Rahmat, K. 等. 结核性脑膜炎的脑梗死模式. Sci Rep 6, 38802 (2016).

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收到日期：2016年4月5日

接受日期：2016年11月15日

发表日期：2016年12月13日

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