Sanford Burnham Prebys 2025年10月22日
21号染色体存在三条拷贝会导致唐氏综合征（DS），每年在美国出生的唐氏综合征儿童中，约有一半（约2,600名）同时患有先天性心脏病（CHDs）。
目前尚不明确的是，过多的21号染色体拷贝上的基因为何会产生如此严重的破坏性影响。
在《自然》杂志新发表的一篇论文中，包括第一作者兼共同通讯作者Sanjeev S. Ranade博士在内的科学家团队确定了一种核结合蛋白是21三体相关先天性心脏病的关键因素。Ranade博士是Sanford Burnham Prebys心血管和肌肉疾病中心以及数据科学与人工智能中心的助理教授。
"我们的论文解决了一个重大未解问题：是的，21号染色体有三条拷贝会导致唐氏综合征，但为什么？21号染色体上哪些基因在有三条拷贝时是有害的？我们该如何找到这些基因？"
在美国，大约4万名儿童（1%）出生时患有先天性心脏病。其潜在原因有多种，包括孕期母体感染、母体行为（如吸烟）以及环境污染等因素。
15%的先天性心脏病病例涉及染色体异常，最常见的是21三体，即新生儿拥有21号染色体的第三条或额外拷贝。唐氏综合征通常由21三体引起，而所有唐氏综合征儿童中有一半患有先天性心脏病，特别是房室通道（AVC）缺陷增加了1,000倍。
此类缺陷会破坏心脏心房（接收血液的上部两个腔室）和心室（从心房接收血液并将其泵送至身体和肺部的下部两个腔室）之间的连接。房室通道包含独特的心肌细胞，这些细胞对维持心脏内正常血液传输和流动的关键瓣膜发育至关重要，但21三体如何直接影响唐氏综合征相关的先天性心脏病尚未被阐明。
在他们的新论文中，Ranade及其同事重点关注高迁移率族核小体结合蛋白1（HMGN1），这是一种普遍存在的关键蛋白，用于结合和构建核小体——染色质的基本重复单位，而染色质又将DNA包装到细胞核中，调节基因表达并促进DNA复制和修复。
"我们使用了一种非常前沿的CRISPR激活（CRISPRa）技术版本，看看是否可以增加21号染色体基因的水平，然后将正常细胞转换或重编程为看起来像唐氏综合征细胞的状态。
我们对66个21号染色体基因进行了这项操作，然后发现如果HMGN1这个表观遗传基因有三条拷贝，它就是'坏家伙'。"
Sanjeev S. Ranade博士，Sanford Burnham Prebys心血管和肌肉疾病中心以及数据科学与人工智能中心助理教授
在使用人多能干细胞和唐氏综合征小鼠模型进行的实验中，研究人员发现当HMGN1过量存在（如在21三体中）时，发育中的房室通道心肌细胞会转向异常状态。当使用CRISPR技术删除三体细胞中的一个HMGN1等位基因时，正常的基因表达得以恢复。在小鼠模型中，减少HMGN1拯救了瓣膜间隔缺陷，导致心脏有孔洞的小鼠数量减少。
Ranade表示："我们希望本文中的方法为寻找导致其他类型缺陷（如唐氏综合征儿童中常见的智力障碍或骨骼形成问题）的基因铺平道路。最终，一旦我们找到驱动疾病的因子，我们相信可以利用这些信息找到能够帮助唐氏综合征患者的药物。"
来源：
Sanford Burnham Prebys
参考文献：
Ranade, S. S., 等 (2025). HMGN1介导的心肌重编程是21三体心脏缺陷的基础。《自然》。
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