唐氏综合征成人阿尔茨海默病诊断进展与脑血管疾病和神经炎症相关Alzheimer's disease diagnostic progression is associated with cerebrovascular disease and neuroinflammation in adults with Down syndrome - Edwards - 2025 - Alzheimer's & Dementia - Wiley Online Library

摘要

引言

尽管唐氏综合征（DS）患者很少有血管风险因素，但他们却通过磁共振成像（MRI）显示出脑血管疾病（CVD）和神经炎症的证据，且这些状况随阿尔茨海默病（AD）严重程度而恶化。我们研究了CVD和炎症标志物是否与DS患者的AD相关诊断进展相关。

方法

我们纳入了149名参与者（平均年龄[标准差] = 44.6[9]岁），来自唐氏综合征阿尔茨海默病生物标志物联盟（Alzheimer's Biomarkers Consortium–Down Syndrome），他们有两次（n = 24）或三次随访访问（n = 125）。我们测定了基线时的白质高信号（WMH）体积和血浆生物标志物（胶质纤维酸性蛋白[GFAP]、淀粉样蛋白β[Aβ]42/Aβ40、磷酸化tau-217[p-tau217]和神经丝轻链[NfL]）浓度，并检查了它们与临床诊断进展的关联。

结果

较高的基线WMH体积和较高的GFAP与更大的诊断进展可能性相关。将WMH和GFAP与p-tau217结合，比仅使用AD生物标志物更能提高临床转换分类准确性。在有淀粉样蛋白病变证据的个体中，WMH和GFAP均与临床进展相关。

讨论

在DS中，CVD和炎症标志物独立且协同地与临床AD进展相关。

研究亮点

• 基线白质高信号（WMH）体积和血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）浓度较高与唐氏综合征患者从认知稳定进展为轻度认知障碍或临床阿尔茨海默病的可能性更高相关。
• WMH体积和GFAP浓度能够区分进展者与非进展者。
• 包含WMH和GFAP独立和交互效应的模型更准确地区分了诊断上进展的参与者与未进展者。
• 有淀粉样蛋白病理证据的个体如果同时存在升高的WMH或GFAP，则更可能进展。

1 背景

90%的唐氏综合征（DS）个体在40岁时积累淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结（NFTs），大多数在60岁时发展为痴呆。如今，DS被认为是AD的一种遗传形式，尽管AD的发病机制长期以来归因于21号染色体三体促进淀粉样蛋白病理的作用，但越来越多的证据表明，与正常神经人群一样，脑血管和炎症因素在疾病发病机制和进程中至关重要。

我们近期的磁共振成像（MRI）研究表明，脑血管病理（以白质高信号（WMH）、脑微出血、梗死和扩大的血管周围间隙的形式）是唐氏综合征成人中的一个显著特征，这些特征在被表征为认知稳定、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）痴呆的个体之间有所不同。与原发性AD病理生理学类似，脑血管病理以年龄依赖的方式增加，有证据表明它在正电子发射断层扫描（PET）测量的淀粉样蛋白和tau病理标志物之前或同时出现。唐氏综合征患者很少有高血压或2型糖尿病等全身性血管风险因素，尽管在MRI扫描中显示出明显的脑血管疾病（CVD）证据。因此，我们假设存在一种"内源性"脑血管成分，代表AD的"核心特征"，不仅归因于血管合并症，而是反映或与AD相关的神经炎症相互作用。

表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高的星形胶质细胞增生正成为神经炎症级联反应的一个组成部分，这可能对AD的发病和进展至关重要，包括增加磷酸化tau和神经丝轻链（NfL）水平。在DS人群中，GFAP浓度能够准确区分有症状和无症状个体，它们部分介导了通过PET评估的淀粉样蛋白和tau病理之间的关系。此外，我们之前的工作表明，在唐氏综合征个体中，CVD通过星形胶质细胞增生tau病理促进神经退行性变，并且CVD和星形胶质细胞增生协同作用，使得CVD与tau病理标志物之间的关系在星形胶质细胞增生证据更大时变得更强烈。

在本研究中，使用唐氏综合征阿尔茨海默病生物标志物联盟（ABC-DS）的纵向数据，我们假设CVD和星形胶质细胞增生与唐氏综合征成人AD临床进展独立且交互相关。我们测试了基线时的WMH体积和血浆GFAP、磷酸化tau-217（p-tau217）、NfL和Aβ42/40浓度是否与新发MCI和痴呆诊断相关。

2 方法

2.1 参与者

本研究的参与者是唐氏综合征阿尔茨海默病生物标志物联盟（ABC-DS；U19 AG068054）的一部分，这是一项多中心观察性研究，检查与DS成人AD相关的生物标志物、临床和遗传因素。本研究的样本包括来自两项研究的149名21三体个体——唐氏综合征衰老神经退行性疾病研究（Neurodegeneration in Aging Down Syndrome，NiAD；U01 AG051406）和唐氏综合征成人阿尔茨海默病生物标志物研究（Biomarkers of Alzheimer's Disease in Adults with Down Syndrome，ADDS；U01 AG051412），这两项研究现在都属于ABC-DS。参与者在基线时接受评估，然后在每16个月的间隔接受评估，期间进行神经心理学测试并接受血液抽取以及MRI和PET成像。载脂蛋白E（APOE）基因分型从血液样本获得，根据至少一个ε4等位基因的存在将参与者分类为APOE4+。此外，根据医疗记录中记录的标准化智力功能评估或在ABC-DS研究期间进行的评估确定先证智力障碍（ID）水平，包括斯坦福-比奈智力量表第五版缩略电池（SB5 AB）或考夫曼简短智力测试第二版（KBIT-2），在出现任何痴呆迹象之前进行。这些评估与研究伙伴提供的适应性功能信息一起解释。由于SB5 AB和KBIT-2上标准分数的有限范围，使用心理年龄当量分数对ID严重程度进行分类。基于心理年龄当量的分类如下：轻度（≥9.0岁）、中度（4.0-8.9岁）和重度/极重度（≤4.0岁）。

对于当前分析，我们选择了那些在至少两个时间点有可用基线MRI数据和感兴趣的血浆生物标志物，以及临床共识诊断数据（即认知稳定、轻度认知障碍[MCI-DS]和唐氏综合征AD痴呆[DS-AD]，或无法确定；N = 181）的参与者。基线诊断为DS-AD（N = 23）和/或诊断无法确定（N = 5）的参与者未被纳入。诊断从一种反映更多损害变为反映较少损害的个体被排除（N = 4）。诊断通过回顾临床和神经心理学数据的共识会议确定，如前所述。如果参与者的诊断在一次可用的随访访问中从认知稳定或MCI-DS变为MCI-DS、DS-AD或无法确定，则被归类为诊断上进展。

研究背景

1. 系统性回顾：到40岁时，大多数唐氏综合征（DS）个体发展出阿尔茨海默病（AD）病理，并在60岁时进展为痴呆。DS成人有脑血管功能障碍和神经炎症的证据，但尚不清楚这些因素是否导致AD的临床进展。
2. 解释：在DS个体中，脑血管疾病和神经炎症的标志物与AD相关诊断进展相关。脑血管疾病和炎症与磷酸化tau标志物的相互作用比单独的AD生物标志物更能强烈预测轻度认知障碍或临床AD的新发诊断。在原发性AD病理背景下，脑血管功能障碍和神经炎症可能在DS患者AD的临床进展中发挥关键作用。
3. 未来方向：未来的工作将侧重于理解血管-炎症界面，以确定治疗干预或预防的靶点。

2.2 MRI

MRI扫描在ADDS和NiAD参与站点获得。NiAD站点进行了二维（2D）T2加权流体衰减反转恢复（FLAIR）扫描（重复时间[TR]/回波时间[TE]/反转时间[TI] = 5000/386/1800 ms，体素大小 = 0.4 × 0.4 × 0.9 mm³），而ADDS站点使用三维（3D）T2加权FLAIR扫描（TR/TE/TI = 4800/119/1473 ms，体素大小 = 0.9 × 0.9 × 0.5 mm³）。

使用我们之前详细描述的内部软件对白质高信号体积进行量化。简言之，首先将FLAIR图像重建为256 × 256 × 256矩阵，体素大小为1 mm³，然后重新定向到蒙特利尔神经学研究所（MNI）152空间，进行颅骨剥离和偏场校正。一个自定义模块从每个图像的强度直方图中提取百分位阈值，定义暗、亮和最亮体素强度之间的转换。接下来，使用卷积神经网络工具创建白质段。百分位阈值初始化高斯混合模型和期望最大化算法，以分离白质段中的高信号和非高信号体素。为了解决图像质量变化，计算了百分位范围并应用了宽松阈值。生成WMH的概率分布图，然后进行边缘检测以移除非白质体素。标记的体素被求和并乘以体素尺寸，以计算立方厘米为单位的总WMH体积。图1显示了所有参与者中WMH的体素式分布。

2.3 血浆样本和分析

如前所述，从每位参与者的血浆样本中测量Aβ42、Aβ40、p-tau217、NfL和GFAP的浓度。血浆样本被送到北德克萨斯大学，使用单分子阵列（Simoa）检测（Quanterix）量化Aβ42、Aβ40和NfL浓度。计算Aβ42与Aβ40的比率作为淀粉样蛋白病理的生物标志物。来自同一队列的血浆样本随后被运送到隆德大学，测量p-tau217和GFAP浓度；p-tau217通过Meso Scale Discovery平台上的免疫测定法进行量化，遵循礼来研究实验室开发的已发表方案，GFAP浓度使用Simoa检测（Quanterix）进行评估。

2.4 PET

我们假设较高的WMH、GFAP、p-tau217和NfL水平与更大的诊断进展可能性相关，但根据我们之前的工作，我们不期望看到与血浆Aβ42/40浓度的有意义关联，这可能是由于血浆淀粉样蛋白病理生理学测量的相对较低准确性。在这里，我们使用部分参与者可用的淀粉样蛋白PET测量来检查较高的CVD和星形胶质细胞增生水平是否调节淀粉样蛋白病理与诊断转换之间的关联。104名参与者（平均年龄[SD] = 40.4[7]岁；50%女性）使用[11C]PiB（匹兹堡化合物B；注射后50-70分钟进行5分钟帧扫描）或[18F]florbetapir（又称AV45；注射后80-100分钟进行5分钟帧扫描）接受了淀粉样蛋白PET成像。所有PET数据都校正了包括衰减、检测死时间、扫描仪归一化、散射、放射性衰变和帧间运动在内的因素。标准摄取值比率（SUVRs）得出的Centiloid（CL）值在0到100的范围内标准化，如前所述。基于先前工作，使用18 CL的临界值来指示"淀粉样蛋白阳性"。

2.5 统计分析

我们进行了一系列逻辑回归，以检查WMH体积和AD血浆生物标志物浓度与诊断进展的关联。对于每个模型，我们提取了比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI），以量化预测变量与诊断进展之间关联的强度和方向。然后，我们使用R中的"pROC"包生成接收器操作特征（ROC）曲线以及相应的曲线下面积（AUC）、F1分数、平衡准确率和Matthew相关系数（MCC）值，以检查基线WMH体积和AD血浆生物标志物浓度如何区分进展者与非进展者。这些模型被系统地选择和运行，首先以年龄作为参考模型，然后以WMH和单个生物标志物作为预测因子，最后测试我们的假设，即WMH和GFAP的相互作用提高了整体分类准确性。为每个模型生成混淆矩阵，以详细说明每个相应ROC曲线的真阳性、真阴性、假阳性和假阴性的分布（图S1）。这些分析根据研究站点、性别/性别、访问日期之间的天数、年龄进行调整，并在R版本2023.12.1+402中运行。

接下来，我们检查了WMH、GFAP和淀粉样蛋白病理与诊断进展的关联。在第一次分析中，我们将参与者分为"低WMH"和"高WMH"（基于中位数值）以及淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性组，得到4个Aβ/WMH组：29人（27.9%）在Aβ–/低WMH组；25人（24%）在Aβ–/高WMH组；23人（22.1%）在Aβ+/低WMH组；27人（26%）在Aβ+/高WMH组。然后，我们用GFAP重复这种分类，将样本分为四个Aβ/GFAP组：41人（39.4%）在Aβ–/低GFAP组；13人（12.5%）在Aβ–/高GFAP组；11人（10.6%）在Aβ+/低GFAP组；39人（37.5%）在Aβ+/高GFAP组。我们使用卡方分析比较了两组四个组中诊断上进展的个体比例。

3 结果

24名参与者有两次随访的纵向数据，125名有三次纵向随访的数据。15人从认知稳定进展为MCI-DS，17人从MCI-DS进展为DS-AD，3人从认知稳定进展为DS-AD，2人从认知稳定进展为不确定诊断，1人从MCI-DS进展为不确定诊断。三名参与者的诊断变为"无法确定"。我们将他们纳入分析，作为进展到更严重诊断的个体。但是，我们在排除他们后进行了敏感性分析，研究结果没有改变。参与者特征见表1。未进展的个体比进展的个体年轻，但两组之间在女性百分比、APOE基因分型或先证功能方面没有差异。混淆矩阵显示在图S1。

表1. 按诊断进展状态划分的样本特征

临床进展的个体基线WMH较高（2.87 cm³ vs 1.53 cm³，t = 5.43，p = 0.02）和GFAP浓度较高（258.12 pg/mL vs 130.98 pg/mL，t = 4.81，p < 0.0001）。较高的基线WMH体积（OR 1.08，95% CI：1.01-1.81）以及较高的GFAP（OR 1.006，95% CI：1.003-1.01）和p-tau217（OR 2.06，95% CI：1.49-2.88）浓度与更高的临床进展几率相关。基线NfL浓度（OR 1.02，95% CI：0.99-1.06）和Aβ42/40（OR <0.0001）与诊断进展无关。

基线WMH体积（AUC = 0.83，F1 = 0.70，平衡准确率 = 0.79，MCC = 0.54）和GFAP浓度（AUC = 0.84，F1 = 0.67，平衡准确率 = 0.77，MCC = 0.52）区分了临床进展者与非进展者，AUC值与Aβ42/Aβ40（AUC = 0.82，F1 = 0.66，平衡准确率 = 0.76，MCC = 0.51）和NfL（AUC = 0.83，F1 = 0.67，平衡准确率 = 0.77，MCC = 0.50）相似。基线p-tau217浓度区分了进展者与非进展者，准确性略高于其他单个标志物（AUC = 0.88，F1 = 0.71，平衡准确率 = 0.80，MCC = 0.57）。值得注意的是，WMH与GFAP交互的拟合统计量优于Aβ42/Aβ40、NfL或单独的WMH和GFAP（AUC = 0.85，F1 = 0.70，平衡准确率 = 0.79，MCC = 0.54）。当将WMH（AUC = 0.88，F1 = 0.74，平衡准确率 = 0.81，MCC = 0.62）和GFAP（AUC = 0.88，F1 = 0.72，平衡准确率 = 0.80，MCC = 0.58）添加到模型中时，p-tau217的分类准确性得到提高。然而，当将WMH和GFAP之间的交互添加到p-tau217模型时，观察到分类准确性的最大增加（AUC = 0.88，F1 = 0.75，平衡准确率 = 0.83，MCC = 0.63），最准确的分类模型包括AD血浆生物标志物（Aβ42/Aβ40、p-tau217和NfL）与WMH和GFAP之间交互的组合（AUC = 0.89，F1 = 0.77，平衡准确率 = 0.84，MCC = 0.66）。年龄用作参考预测因子，与其它预测因子相比，拟合相对较差（AUC = 0.83，F1 = 0.68，平衡准确率 = 0.78，MCC = 0.53）（图2）。

接下来，我们检查了PET子样本中的诊断进展。四个Aβ/WMH组在年龄上确实存在差异（F(3,148) = 34.79，p < 0.0001）。尽管Aβ+显然与诊断进展相关（图3），但被归类为Aβ+且WMH高的参与者比被归类为Aβ+且WMH低的参与者多60%进展诊断。值得注意的是，Aβ+/低WMH和Aβ+/高WMH组在年龄上没有差异（p = 0.11）。四个Aβ/GFAP组在年龄上也没有差异（F(3,148) = 41.81，p < 0.0001）。Aβ+且GFAP浓度高的个体比Aβ+且GFAP低的个体多90%诊断进展（图3）。Aβ+/低GFAP和Aβ+/高GFAP组在年龄上确实存在差异（p = 0.02）。

4 讨论

我们的研究提供了证据，表明在DS个体中，CVD和星形胶质细胞增生与AD相关临床诊断进展相关。CVD和星形胶质细胞增生与磷酸化tau标志物的相互作用，比单独的AD生物标志物更能可靠地对进展个体进行分类。值得注意的是，这些模型预测了仅2-3年过程中的表型转换。尽管所有生物标志物组合都提供了与其他组合相似的优秀分类准确性（图2），但这些发现为有助于DS个体AD进展的因素提供了新的生物学见解，指出了CVD和炎症的重要性。在淀粉样蛋白病理背景下，CVD和神经炎症可能提供AD临床表现和进展所需的"第二次打击"。结果表明，CVD及其与炎症的界面是DS中AD病理生理进展的必要核心特征。

AD中"第二次打击"的可能性表明，尽管Aβ斑块的积累在疾病早期发生，但需要额外的病理生理因素才能使疾病进展并在临床上表现出来。在DS成人中，除了衰老外，第二次打击尤其相关，因为该人群中早期Aβ沉积。我们的研究提供了证据，表明在淀粉样蛋白病变背景下，神经炎症和脑血管病变增加了临床进展的风险，可能促进神经退行性变和痴呆。然而，尽管结果表明DS成人更可能因为WMH高和Aβ高而进展，而不是因为年龄更大，但在检查GFAP的分析中，年龄可能是混杂因素。血脑屏障（BBB）完整性受损、脑血管功能障碍和脑血流减少会损害脑功能并增加对神经退行性变的易感性，而小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活导致促炎细胞因子的释放，会加剧神经元损伤并加速疾病进展。特别是，星形胶质细胞在AD中对脑Aβ沉积作出反应而过度表达GFAP。重要的是要强调，我们的结果并不表明淀粉样蛋白病理导致DS人群中AD的CVD或炎症，而是谈论血管和炎症因素的共存及其相互作用对临床进展的潜在影响。

炎症和脑血管健康标志物之间的观察到的相互作用可能反映了血脑屏障水平的过程。血脑屏障是一个高度选择性的屏障，由内皮细胞层、细胞外基质和周细胞组成。DS成人显示出BBB破坏的证据，这在该人群中AD和认知能力下降的发展中越来越被认为是重要因素。在DS个体中，BBB破坏比在正常神经人群中更早发生，并被淀粉样β前体蛋白编码基因（APP）过表达加剧。血脑屏障破坏与血流减少和白质病变相关，这在DS成人中很常见。这些血管变化会损害大脑的氧气和营养输送，进一步加剧神经退行性变。此外，BBB功能障碍导致神经炎症，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进DS中的AD病理和新发痴呆，如我们在本研究中观察到的。此外，炎症会损害BBB，导致更严重的血管损伤。在DS中，有广泛的微胶质细胞激活、营养不良和神经炎症的证据。这些双向关联可能是循环的，脑血管功能障碍促进神经炎症，而神经炎症反过来又恶化血管健康，导致神经退行性变和认知能力下降。

本研究有一些局限性。液体AD相关生物标志物的开发、实施和理解正在迅速发展，驱动这些测量中差异的潜在因素尚未完全了解。例如，尽管p-tau217可靠地反映tau PET和脑脊液（CSF）p-tau水平，但p-tau217浓度的增加在达到更高水平时确实捕捉到一定程度的Aβ病理。目前也没有统一的CL临界值来指示Aβ阳性；然而，使用CL >18阈值，我们捕获了本研究中处于Aβ+最早阶段的参与者。此外，我们的研究仅检查了一种CVD标志物，尽管我们承认WMH的病因在AD背景下已被广泛讨论，但普遍观点是WMH反映了小血管CVD和功能障碍。有人认为WMH solely归因于脑淀粉样血管病（CAA）。然而，我们不同意我们观察到的WMH模式是CAA的"表现"，因为CAA引起的WMH是离散的、点状病变，而不是我们观察到的融合、分布的WMH模式。相反，我们认为AD背景（在没有血管风险因素的情况下）中的WMH主要反映内皮水平的炎症变化，这可能导致血管壁削弱和下游tau异常，但需要进一步研究。WMH和淀粉样蛋白的出现大约在DS成人中相同年龄发生，我们没有观察到基线血浆淀粉样蛋白浓度预测表型转换；因此，在该人群中，WMH不太可能solely归因于淀粉样蛋白病变。最后，我们承认不同ROC曲线的拟合统计量彼此非常相似；然而，跨模型比较的目的是描述性的。展示每个AUC的目标是说明区分诊断进展的相关因素。最佳拟合模型客观上拟合良好，有些不涉及传统AD标志物，突显了脑血管和神经炎症因素在DS成人诊断进展中的参与。

我们的发现为越来越多的文献做出了贡献，这些文献将CVD、神经炎症以及两者之间的界面确定为DS成人AD进展中的关键特征。这些分析指出了不仅可能为干预提供潜在风险概况，还可以扩大我们对DS和正常神经人群AD发病机制、病程、进展和临床表现的理解的潜在途径。

致谢

唐氏综合征阿尔茨海默病生物标志物联盟（ABC-DS）由国家老龄化研究所和国家儿童健康与人类发展研究所资助（U01 AG051406、U01 AG051412和U19 AG068054）。本出版物中包含的工作还通过以下美国国立卫生研究院项目得到支持：阿尔茨海默病研究中心项目（P50 AG008702、P30 AG062421、P50 AG16537、P50 AG005133、P50 AG005681、P30 AG062715和P30 AG066519）、尤妮丝·肯尼迪·施赖弗智力和发育障碍研究中心项目（U54 HD090256、U54 HD087011和P50 HD105353）、国家推进转化科学中心（UL1 TR001873、UL1 TR002373、UL1 TR001414、UL1 TR001857和UL1 TR002345）、阿尔茨海默病及相关痴呆国家集中存储库（U24 AG21886）以及由尤妮丝·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所支持的DS-Connect（唐氏综合征注册表）。在英国剑桥，这项研究得到了国家卫生与护理研究所（NIHR）剑桥生物医学研究中心和剑桥大学医院国家健康服务基金会信托（CPFT）、英国剑桥富尔伯恩医院温莎研究中心的支持。这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）拨款RF1 AG079519和F31 AG090091的支持。作者感谢ABC-DS研究参与者、他们的家人和护理提供者以及ABC-DS研究和支持人员对本研究的贡献。本手稿已由ABC-DS研究人员审查，以确保科学内容和数据解释与先前ABC-DS研究出版物的一致性。本内容仅由作者负责，不一定代表NIH、CPFT、NIHR或英国卫生和社会护理部的官方观点。

利益冲突声明

Oskar Hansson已从AC Immune、Amylyx、ALZpath、BioArctic、Biogen、Cerveau、Eisai、Eli Lilly、Fujirebio、Merck、Novartis、Novo Nordisk、Roche、Sanofi和Siemens获得咨询费。Shahid Zaman已从Lundbeck获得咨询费。Donna M. Wilcock已从Biohaven Therapeutics获得咨询费。Michael A. Yassa已从Eisai Cognito Terapeutics, LLC、CuraSen Terapeutics, Inc和Enthorin Terapeutics, LLC获得咨询费。Elizabeth Head已从Alzheon和Cyclo Therapeutics获得咨询费。Adam Brickman从Cognition Terapeutics和Cognito Terapeutics获得咨询补偿。他是CogState的科学咨询委员会成员。他是白质高信号量化专利的发明者（美国专利US9867566B2），并在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的数据安全监测委员会任职。所有其他作者没有竞争利益需要声明。任何作者披露可在支持信息中获得。

同意声明

MRI扫描和血浆样本是在患者或其授权代表的书面知情同意下收集的。所有研究方案均按照各自ABC-DS机构的机构审查委员会进行。

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