家族性阿尔茨海默病突变破坏外泌体促进疾病进展

Familial Alzheimer’s Mutation Disrupts Exosomes to Advance Disease

阿尔茨海默病是一种影响全球约5500万人的常见痴呆症。奥胡斯大学研究人员在《阿尔茨海默病与痴呆》期刊发表的研究中，发现遗传性阿尔茨海默病患者的SORL1基因突变会导致外泌体分泌异常。这种作为细胞间信使的囊泡负责传递蛋白质、脂质和核酸，其缺陷与疾病进展密切相关。研究团队由生物医学系副教授克里斯蒂安·朱尔-马德森（Kristian Juul-Madsen）领导。

SORL1基因编码的分拣受体蛋白（SORLA）与遗传性阿尔茨海默病密切相关，该蛋白通过调控淀粉样前体蛋白（APP）和tau蛋白的加工运输，在神经元和小胶质细胞中高表达。研究发现，SORLA突变会破坏外泌体释放及其神经营养功能，这是由于控制神经元成熟的小RNA含量异常所致。

"我们的研究证明，由脑免疫细胞产生的外泌体对维持脑健康至关重要——外泌体数量减少和质量下降会显著增加阿尔茨海默病风险。"朱尔-马德森表示。

研究团队采用无偏筛查方法分析突变受体相互作用组，聚焦于早发性阿尔茨海默病患者携带的N1358S突变。实验显示，携带SORL1突变的细胞外泌体分泌量减少30%，且其促进周围细胞生长和成熟的能力下降50%。这种缺陷在神经元和小胶质细胞中均存在，证明该受体在多种细胞类型中外泌体形成中具有普遍作用。

研究指出，突变小胶质细胞分泌的外泌体中微小RNA和RNA结合蛋白含量减少，可解释其神经营养功能下降。尽管N1358S是罕见变异，但该突变通过外泌体介导的小胶质神经元通讯缺陷，可能揭示了SORLA受体在调控衰老脑健康和阿尔茨海默病中的广泛意义。

未来阿尔茨海默病治疗方向可能包括刺激SORLA功能以改善外泌体质量，或靶向其他促进外泌体生成的受体。

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