莱卡单抗（商品名：Leqembi）是一种用于治疗阿尔茨海默症的单克隆抗体疗法，可清除有毒淀粉样蛋白斑块并延缓认知衰退。佛兰德斯生物技术研究所（VIB）与鲁汶大学的研究人员首次证实了其作用机制：该单克隆抗体的“Fc片段”对激活大脑免疫细胞——小胶质细胞至关重要，从而启动清除斑块所需的细胞机制。这是对该类疗法作用原理的首个直接机制解释，不仅澄清了领域内的长期疑问，还为开发更安全、更有效的阿尔茨海默症治疗方案提供了蓝图。相关成果已发表于《自然·神经科学》。
“我们的研究首次清晰揭示了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默症中的作用机制，”该研究共同第一作者朱莉娅·阿尔贝蒂尼博士表示，“我们证实疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，该片段能激活小胶质细胞高效清除淀粉样蛋白斑块。Fc片段如同锚点，当小胶质细胞靠近斑块时，会附着于此并被重新编程以更高效地清除斑块。”
阿尔茨海默症影响全球超过5500万人，其成因是大脑中出现有毒淀粉样蛋白斑块聚集，最终导致神经元死亡和痴呆。小胶质细胞作为大脑的免疫细胞，虽会自然聚集在斑块周围，却无法履行清除功能。近年来，科研重点转向恢复这一关键的微胶质细胞功能。
抗体疗法重振微胶质细胞功能
已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的莱卡单抗，正是通过靶向淀粉样β蛋白斑块来延缓阿尔茨海默症进展的抗体疗法。然而，相关副作用限制了其疗效，且学界对该抗体如何清除毒性聚集物知之甚少。
通常，抗体包含两个协同工作的区域：一个负责识别并结合特定目标（即淀粉样蛋白斑块），另一个区域——Fc片段则负责向免疫系统发出信号。先前研究推测斑块清除由微胶质细胞激活介导，但缺乏将微胶质细胞活性与莱卡单抗疗效直接关联的实验证据。此外，学界也曾广泛提出斑块清除的Fc片段非依赖性机制。巴特·德斯特罗珀教授领衔的团队证实，Fc片段不可或缺——只有当该部分功能正常时，微胶质细胞才会对抗体产生响应。
研究团队利用移植了人源微胶质细胞的自研阿尔茨海默症小鼠模型，构建了可精确观察莱卡单抗如何激活人体细胞并促进淀粉样蛋白斑块清除的受控系统。实验发现，缺失Fc片段的抗体完全无效。
“在受控实验模型中使用人源微胶质细胞是我们研究的关键优势，”共同第一作者马格达莱娜·齐耶隆卡补充道，“这使我们得以测试患者实际使用的抗体，并以前所未有的精度观察人类特异性反应。”
微胶质细胞清除的细胞过程
研究人员进一步阐明了莱卡单抗激活后，在混合人源-动物模型中微胶质细胞清除淀粉样蛋白斑块的机制。他们识别出清除斑块所需的关键细胞机制：吞噬作用和溶酶体活性。若缺失Fc片段，则无法触发这些核心细胞过程。通过整合单细胞测序与空间转录组学技术，并依托VIB-鲁汶大学脑与疾病研究中心的专业知识，团队发现了一种以SPP1基因高表达为标志的微胶质细胞基因程序。这得益于斯坦·艾茨实验室（VIB-鲁汶大学）开发的NOVA-ST技术。
VIB-鲁汶大学研究团队的发现，通过定义驱动有效斑块清除的特定微胶质细胞程序，为开发更精准的阿尔茨海默症疗法铺平道路。
“这为未来无需抗体即可激活微胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默症药物的设计，”巴特·德斯特罗珀教授总结道。
资金支持
VIB-鲁汶大学脑与疾病研究中心研究团队获得欧洲研究理事会（ERC）、美国阿尔茨海默协会、佛兰德斯研究基金会（FWO）、伊丽莎白女王神经科学医学基金会、圣西塔尔茨海默研究基金会（STOPALZHEIMER.BE）、鲁汶大学、VIB以及英国痴呆症研究所伦敦大学学院的资助。
出版信息
《阿尔茨海默症治疗药物莱卡单抗通过诱导微胶质细胞淀粉样蛋白清除程序缓解Aβ病理》。阿尔贝蒂尼、齐耶隆卡、德斯特罗珀等。《自然·神经科学》，2025年。DOI 10.1038/s41593-025-02125-8
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