加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的一组研究人员确定了一种潜在的新策略，通过使用现有的自体免疫药物来预防甚至逆转由免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病——这是一种罕见但危及生命的癌症免疫疗法副作用。
该研究发表在《JCI Insight》上，识别出了一组新的与免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病发展相关的免疫细胞，并表明已获得FDA批准用于牛皮癣和关节炎等疾病的JAK抑制剂可以阻止胰腺中产生胰岛素的细胞受到自体免疫攻击，并且在某些情况下还能在临床前模型中逆转这种损害。
这些发现揭示了一种保护患者免受这种严重内分泌相关并发症影响的新方法——目前尚无有效手段来预防或逆转这一并发症，同时不会削弱癌症治疗的效果。
“这是我们首次找到一种有意义的方式来干预这些毒性反应之一。”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院内分泌、糖尿病和代谢科助理教授、该研究的资深作者梅丽莎·莱彻博士（Dr. Melissa Lechner）表示，“随着越来越多早期阶段和可能治愈的癌症患者接受免疫疗法，预防长期的自体免疫损伤正成为生存护理的重要组成部分。这项研究使我们能够更好地保护患者，而不削弱治疗的救命效果。”
像派姆单抗（pembrolizumab）和尼伏单抗（nivolumab）这样的检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击肿瘤，彻底改变了癌症治疗方式，但它们也可能引发严重的自体免疫副作用。超过三分之二的接受这些疗法的患者会经历某种形式的免疫相关毒性反应。尽管较为罕见，但其中最严重的一种是1型糖尿病，它会影响1%到2%的患者，且通常是永久性的。近90%的患者需要重症监护以应对威胁生命的并发症，并终生依赖胰岛素治疗。
为了更好地理解免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病背后的机制，莱彻及其团队分析了小鼠模型中的免疫反应，试图识别导致这种毒性的免疫细胞群体。
虽然过去的研究主要集中在CD8+ T细胞上，但研究团队发现了一种此前未被认识的免疫细胞群体——称为CD4+ T滤泡辅助（Tfh）细胞，在癌症免疫治疗期间推动了针对胰腺β细胞的强烈自体免疫攻击。这些细胞会产生两种关键信号分子：IL-21和干扰素γ（IFNγ），从而加剧对胰腺的免疫攻击。
随后，研究团队测试了JAK抑制剂（可阻断IL-21和IFNγ通路）是否能预防小鼠中免疫检查点抑制剂诱导的1型糖尿病的发生。
他们发现，这种治疗不仅阻断了IL-21和IFNγ的作用，还减少了Tfh细胞的数量，并在某些情况下恢复了正常的血糖水平，这表明其不仅可以预防疾病，还可以逆转病情。
“这是首个识别出Tfh细胞和IL-21/IFNγ通路作为检查点抑制剂诱导的1型糖尿病关键驱动因素的研究。”莱彻表示，“重要的是，我们证明了这条通路可以通过一种已被FDA批准且广泛可用的药物进行治疗靶向，而不会削弱免疫系统对抗癌症的能力。”
该团队此前还发现，相同细胞群体参与了由检查点抑制剂引起的甲状腺毒性，表明多种自体免疫副作用之间存在共同机制。
“这些CD4+ T细胞似乎在不同的自体免疫毒性中发挥了共同作用。”莱彻说，“它们甚至可能被用作预测性生物标志物，以在症状出现之前识别高风险患者。”
该团队现在正在努力启动一项首个人类临床试验，以在因免疫疗法而患上糖尿病的癌症患者中测试这种方法。
“如果我们能让免疫疗法更安全，尤其是对于那些通常被排除在试验之外的已有自体免疫疾病的患者，我们就可以扩大这些疗法的应用范围。”莱彻说，“并且我们可以开始为成千上万名生活在永久副作用中的患者提供真正的解决方案。”
该研究的第一作者是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的工作人员研究员黄妮可（Nicole Huang）以及加州大学旧金山分校的医学生杰西卡·奥尔特加（Jessica Ortega）。其他加州大学洛杉矶分校的作者包括凯莉·金布雷尔（Kyleigh Kimbrell）、李昭赫（Joah Lee）、埃丝特·佩鲁索（Esther Peluso）、王莎拉（Sarah Wang）、克里斯蒂·金（Kristy Kim）、贾罗德·奥莱（Jarold Olay）、阮贾登（Jaden Nguyen）和苏莫琳（Maureen Su）。
这项工作是加州大学洛杉矶分校自体免疫卓越中心的一部分，该中心与国家过敏和传染病研究所合作，致力于发现治疗自体免疫疾病的新方法。
该研究部分由美国国立卫生研究院、多丽丝·杜克慈善基金会、阿拉蒙特慈善基金会和帕克癌症免疫疗法研究所资助。
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