发表在《自然生物技术》上的这项研究展示了Chemistry42及其子模块在支持药物候选设计和优化方面的作用。研究强调了先进的人工智能技术加速满足紧迫临床需求的潜力。
该研究介绍了使用全面的生成化学引擎Chemistry42设计和优化新型肠道限制性PHD抑制剂的过程。从项目启动到预临床候选提名，整个过程仅耗时12个月，期间合成了约115个分子并进行了筛选。临床前研究表明，ISM5411具有肠道限制性和PHD特异性，从而降低了心血管和系统性肿瘤发生的风险。目前，ISM5411正在澳大利亚和中国平行进行两项针对炎症性肠病（IBD）的I期临床试验，两项研究均已进入最后阶段。
炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一组使人衰弱的自身免疫性疾病，还增加了结肠炎相关癌症的风险。目前，IBD的标准治疗主要依赖于抗炎药物，但这些药物疗效有限且不可避免地带来副作用，因此数百万IBD患者寻求替代治疗方法。最近的研究表明，黏膜愈合的成功与改善预后有关，这使得黏膜愈合成为评估IBD患者疾病活动性的越来越被接受的指标。
最近，Insilico Medicine的科学家们利用全面的生成化学引擎Chemistry42发现了一种新型肠道限制性PHD抑制剂，该抑制剂在修复肠黏膜屏障和调节IBD患者的免疫反应方面显示出前景。这项研究发表在《自然生物技术》上，突显了Chemistry42及其子模块在支持药物候选设计和优化方面的作用。研究强调了先进的人工智能技术加速满足紧迫临床需求的潜力。
“在2019年发表了第一篇《自然生物技术》论文后，Insilico获得了3700万美元的第一轮融资。这一里程碑使我们能够开始自己的药物发现。迄今为止，在Pharma.AI平台的支持下，我们已提名了21个预临床候选药物，其中10个分子已获得IND批准进入临床试验。最先进的IPF项目已完成IIa期安全性和初步疗效研究，该项目的研发历程也发表在《自然生物技术》上。PHD项目进一步证明了Insilico持续推进有价值项目的临床阶段的能力。在这项研究中，我们在不到12个月内提名了预临床候选药物，论文详细记录了我们的研究过程和临床前验证结果。在论文审查过程中，我们还在澳大利亚和中国完成了I期临床试验。我们期待在未来不久与行业分享临床数据。”Insilico Medicine的论文通讯作者兼创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov表示。
Insilico的研究始于开发不仅减少肠道炎症还能促进上皮修复的疗法。研究人员使用PandaOmics（一种商业化的生物学研究AI引擎）确定并优先考虑HIF-PHD作为IBD的治疗靶点。随后，Insilico利用Chemistry42及其子模块，包括生成化学、Alchemistry和ADMET分析模块，设计具有理想特性的PHD抑制剂。
作为起点，Insilico利用Chemistry42的基于结构的生成化学模块，通过预先建立一个优先片段和六个关键药理学点来启动片段生长，这些点基于报道的PHD复合物结构。他们通过增强新颖性和合成可用性过滤器生成并筛选了具有潜在活性的命中化合物。
科学家们随后使用结构-活性关系（SAR）分析优化了潜在候选药物的特性。他们通过Alchemistry计算PHD2-配体复合物的结合自由能估计值来评估生成化合物的效力，并通过ADMET模块收集关键预测特性，如溶解度和渗透性，以获得系统暴露最小化的候选药物。最终，得到了ISM5411，这是一种强效的PHD特异性抑制剂。
该化合物在临床前研究中表现出肠道限制性药代动力学（PK）特征和良好的安全性。它在多个实验性结肠炎模型中通过恢复肠道屏障功能和减少肠道炎症表现出显著的抗结肠炎活性，而不会产生通常与PHD抑制相关的全身副作用。基于这些研究，ISM5411在项目启动后约12个月内，经过约115个分子的合成和筛选，被提名作为IBD项目的预临床候选化合物。
在本文发表时，两项ISM5411的I期临床试验正在澳大利亚和中国平行进行。这些正在进行的研究旨在评估ISM5411在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和食物效应，两项研究均已进入最后阶段。为了进一步评估ISM5411在更广泛人群中的效果，Insilico计划在全球多中心进行概念验证疗效研究，对象为溃疡性结肠炎患者。
除了这篇论文，Insilico还在2024年初发表了一篇《自然生物技术》论文，详细介绍了从AI算法到ISM001_055的II期临床试验的整个研发历程，这是该公司领先的药物管线，具有AI发现的靶点和AI设计的结构。此后，Insilico最近宣布了IIa期试验的初步阳性结果，结果显示ISM001_055在所有剂量水平上均表现出良好的安全性和耐受性，以及在仅12周剂量后的强制肺活量（FVC）的剂量依赖性反应。
2016年，Insilico首次在同行评审期刊中描述了使用生成AI设计新分子的概念，奠定了商业化的Pharma.AI平台的基础。自那时以来，Insilico不断将技术突破整合到Pharma.AI平台中，目前该平台是一个涵盖生物学、化学、药物开发和科学研究的生成AI驱动解决方案。在Pharma.AI的推动下，Insilico自2021年以来在其超过30个资产的综合组合中提名了21个预临床候选药物，并获得了10个分子的IND批准。
关于Insilico Medicine
Insilico Medicine是一家全球性的临床阶段生物技术公司，由生成AI驱动，通过下一代AI系统连接生物学、化学和临床试验分析。该公司开发了利用深度生成模型、强化学习、变压器和其他现代机器学习技术的AI平台，用于新靶点发现和生成具有所需特性的新型分子结构。Insilico Medicine正在开发突破性解决方案，以发现和开发用于癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、传染病、自身免疫疾病和衰老相关疾病的创新药物。
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