环境汞及其毒性效应Environmental Mercury and Its Toxic Effects

环境汞及其毒性效应

摘要

汞在自然界中存在，也作为人造污染物。加工汞的释放可导致大气中汞含量逐步增加，这些汞进入大气-土壤-水循环系统后可在环境中循环多年。汞中毒是由于暴露于汞或汞化合物而引起的，其毒性效应取决于汞的化学形态和暴露途径。人类接触甲基汞(MeHg)的主要途径是通过食用暴露于汞的受污染鱼类、海鲜和野生动物，这些生物通过摄食受污染的低等生物而暴露于汞。甲基汞毒性与成人神经系统损伤以及婴幼儿和儿童神经系统发育受损相关。摄入的汞可能经历生物累积，导致体内负担逐步增加。本综述探讨了与汞中毒相关的各器官系统的系统病理生理学。汞对细胞、心血管系统、血液系统、肺部、肾脏、免疫系统、神经系统、内分泌系统、生殖系统和胚胎具有深远的毒理学效应。

关键词: 汞、毒性、环境

引言

在美国政府有毒物质和疾病登记机构(US Government Agency for Toxic Substances and Disease Registry)列出的最毒元素或物质中，汞排名第三，仅次于砷和铅，但它仍持续被排入我们的水道和土壤，排放到大气中，并通过食物和水被人体摄入[1,2]。人类活动已使大气中的汞含量几乎增加了两倍，且大气汞负担每年以1.5%的速度增加[1]。被汞污染的土壤或受污染水的再分配可能通过植物和牲畜进入食物链[3,4,5]。一旦进入食物链，汞可生物累积，对人类健康产生不利影响[6]。汞进入食物链的确切机制尚不清楚，可能因生态系统而异。图1展示了人类暴露于汞的多种途径。

环境汞可以元素形式存在，也可以无机汞或有机汞形式存在。元素形态的汞以液态金属形式存在，尽管其蒸气压较低（2微米汞柱），但由于其蒸发潜热低（295千焦/千克）且环境中相对缺乏，可在室温下转化为蒸气。目前人类暴露于元素汞的来源包括牙科汞合金、温度计、血压计、气压计、化石燃料排放、白炽灯、电池、使用汞的仪式性实践以及医疗废物焚烧[7]。从汞蒸气化或燃烧含汞材料形成的有毒蒸气可进入呼吸系统，并轻易进入血液循环。吸入汞的平均全身生物半衰期约为60天[8]。由于汞蒸气在氧化后可变成脂溶性，因此有可能在肾皮质、肝脏特别是大脑中生物累积。据估计，汞在大脑中的半衰期可能长达20年[9]。

汞的存在状态

无机汞以亚汞和汞离子形式存在。与氧化的元素汞类似，汞离子盐比元素汞更易溶于水且毒性更强。汞离子盐也易被胃肠道吸收[10]。无机汞的平均全身半衰期约为40天[11]。有机汞最常见的形式是甲基汞(MeHg)，这是生态系统中主要的有机汞来源[12]。甲基汞易被水携带进入水生生态系统。由于其低水溶性，它被认为相对脂溶性。甲基汞易被低等生物吸收，倾向于沿食物链向上移动，并在鱼类中表现出生物累积倾向[13]。鱼类似乎是人类甲基汞中毒的主要来源。通过尚不明确的机制，各种鱼类物种往往具有更高的甲基汞生物累积率（表1）[14]。胃肠道吸收约95%的摄入甲基汞，然后它可进入红细胞和大脑，通过与谷胱甘肽和半胱氨酸蛋白基团共价结合[15,16]。由于甲基汞的尿排泄可忽略不计，甲基汞主要通过胆道系统以无机形式排出体外，排出速率为每日身体负担的1%。甲基汞的生物半衰期为39至70天，取决于身体负担量。有机汞的潜在来源包括暴露于化石燃料排放、医疗废物焚烧、牙科汞合金以及各种商业产品，包括护肤霜、杀菌肥皂、各种药物、出牙粉、止痛药、尿布处理剂、疫苗、温度计、血压计、气压计、白炽灯和电池[5,7]。其他有机汞来源包括苯基汞化合物和乙基汞化合物，这些化合物是1990年代以前使用的乳胶漆成分[12]，以及硫柳汞，它曾被用作疫苗中的防腐剂[7]。

最危险的汞化合物是二甲基汞((CH3)2Hg)，其毒性足以导致仅几微升洒在皮肤或甚至乳胶手套上就可致人死亡[17]。汞中毒可导致死亡、智力障碍、构音障碍、失明、神经功能缺损、听力丧失、发育缺陷和异常肌张力[7]。表2提供了一个有用的助记符，从业者可在检查可能的甲基汞毒性时使用。

汞的系统毒理学效应

汞暴露与250多种症状的诱导相关，这可能使准确诊断变得复杂。鉴别诊断从与汞暴露一致的患者病史和体格检查开始。实验室检测通常包括1)血液分析；2)尿液分析，包括24小时尿液分析和使用"螯合剂"的尿液激发试验；3)头发分析；以及4)必要时组织活检[10,18]。由于汞可从血液中快速清除、重新分布并隔离到不同组织中，因此应注意血液汞浓度与汞中毒严重程度之间可能没有直接相关性。事实上，人们认为汞进入体内后很快会紧密结合在大脑、脊髓、神经节、自主神经节和周围运动神经元中。尽管神经系统是汞暴露的主要储存库，但汞的短暂和残余系统分布可能导致多个不同器官系统的症状。此外，有报道称个体遗传背景可能在汞毒代动力学中发挥作用[19]。

汞的细胞效应

在细胞水平上，汞暴露与膜通透性改变、由于其对巯基和硫醇基团的亲和力导致的大分子结构改变以及DNA损伤相关[20,21,22]。汞还被证明可诱导氧化应激和线粒体功能障碍[23]，这可能导致钙稳态改变和脂质过氧化增加[24]。此外，由于汞能够作为Fenton型反应的催化剂，汞还可能增加活性氧物质水平[24]。

心血管、血液学和肺部效应

人们认为心脏中的汞累积有助于心肌病的发生。事实上，死于特发性扩张型心肌病的个体心脏组织中的汞水平平均比死于其他形式心脏病的个体高22,000倍[25,26]。汞中毒还可能导致胸痛或心绞痛，特别是在45岁以下的个体中[26]。体外研究表明，甲基汞可抑制对氧磷酯酶1的保护心脏活性[27]。还有很好的证据将汞与贫血联系起来，包括溶血性贫血和再生障碍性贫血，因为汞被认为与铁竞争与血红蛋白的结合，这可能导致血红蛋白形成受损[28]。除贫血外，其他数据还表明汞可能是单核细胞增多症的致病因素，并参与白血病和霍奇金病[29,30,31]。

从汞蒸气化或燃烧含汞材料形成的有毒蒸气可进入呼吸系统并轻易进入血液循环。病例对照研究表明，即使长期吸入低浓度汞（0.7至42微克/立方米）也可能在工人中产生震颤、睡眠障碍和认知技能受损[12,32,33]。汞中毒与多种肺部疾病相关，包括Young综合征[34]、支气管炎和肺纤维化[35,36]。

消化和肾系统效应

当摄入时，汞通过上皮细胞被吸收。这种吸收的汞可导致各种消化障碍，因为它可以抑制消化胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶的产生，以及黄嘌呤氧化酶和二肽基肽酶IV的功能[37]。汞对胃肠道系统的影响通常表现为腹痛、消化不良、炎症性肠病、溃疡和血性腹泻。汞摄入还与肠道菌群破坏相关，这会增加血液中未消化食物产物的量，导致免疫介导的反应和对病原体感染的抵抗力降低[38]。

汞可导致肾脏损伤，有证据表明汞暴露与急性肾小管坏死、肾小球肾炎、慢性肾病、肾癌和肾病综合征相关[35,39,40,41]。各种报告显示汞暴露可导致多种肾脏损伤，包括亚急性发作的肾病综合征、肾小管功能障碍、继发性局灶性节段性肾小球硬化、继发性肾病综合征、肾炎综合征、肾病范围蛋白尿、肾小球疾病和膜性肾小球肾炎[42]。

免疫系统效应

Klinghardt公理指出："大多数（如果不是全部）慢性传染病不是由免疫系统功能障碍引起的，而是免疫系统对否则致命的重金属环境的有意识适应。"多年来人们已知汞会损害免疫系统功能，这很可能是通过其对多形核白细胞(PMNs)的有害影响。汞通过抑制肾上腺皮质类固醇的产生，阻止PMNs产生的正常刺激，并通过抑制其破坏外来物质的能力影响PMN功能[43]。

汞敏感个体更容易出现过敏、哮喘和自身免疫样症状，特别是类风湿样症状。汞可在中枢神经系统中产生免疫反应，诱导免疫细胞产生和功能的改变，并调节干扰素γ和白细胞介素-2的产生[44]。随着免疫功能受损，个体将长期易受感染，甚至慢性疾病。有趣的是，汞摄入通常与酵母、细菌和霉菌水平升高相关，人们认为这些微生物通过吸收体内多余的汞来发挥保护作用。在体内汞负荷显著的成人中，使用抗生素快速破坏白色念珠菌和其他病原体可能导致包含大量有毒金属的病原体突然释放，这可能非常危险。

汞体内负荷还与或涉及多种免疫或自身免疫疾病相关，包括过敏性疾病、肌萎缩侧索硬化症、关节炎、自身免疫性甲状腺炎、自闭症/注意力缺陷多动障碍、湿疹、癫痫、银屑病、多发性硬化症、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病和系统性红斑狼疮[45,46,47,48,49,50,51]。

神经系统效应

很明显，汞在全身所有神经组织中累积[52]。汞对神经系统的最毁灭性影响是干扰能量产生，这会损害细胞解毒过程，导致细胞死亡或长期营养不良状态。人们认为汞通过阻断P-450酶过程导致神经元问题[26]。汞与组织氧化损伤增加相关，自闭症儿童与对照组相比尿液中脂质过氧化水平显著更高。在周围神经系统中，循环的无机汞可被摄取到神经末梢，干扰微管蛋白和肌动蛋白的合成，这些是神经元细胞结构和解毒过程的重要组成部分[53]。

感觉神经病变是甲基汞中毒的标志。在中枢神经系统中，汞可损伤血脑屏障，并促进其他有毒金属和物质进入大脑。汞中毒对中枢神经系统的影响包括抑郁、妄想、极度易怒、幻觉、注意力不集中、记忆力减退、手、头、唇、舌、下颌和眼睑震颤、体重减轻、持续低体温、嗜睡、头痛、失眠和疲劳。

除神经系统影响外，汞还对其他特殊感觉系统产生各种影响，包括失明、视网膜病变、视神经病变、听力损失、嗅觉减退和异常触觉[54]。自闭症是一种以社交关系障碍、语言和沟通障碍、需要常规和同一性、异常运动和感觉功能障碍为特征的综合征[55]。汞可引起类似定义或与自闭症相关的特征的免疫、感觉、神经、运动和行为功能障碍[56]，导致一些人认为许多自闭症病例可能是汞中毒的一种形式[55]。

内分泌系统效应

低水平汞暴露可能通过破坏垂体、甲状腺、肾上腺和胰腺影响动物和人类的内分泌系统[57]。人们认为汞可能通过其减少激素-受体结合的能力或通过抑制一种或多种关键酶或激素生物合成步骤（如肾上腺类固醇生物合成和21α-羟化酶的抑制）来损害内分泌功能[58]。受汞影响最大的激素是胰岛素、雌激素、睾酮和肾上腺素。

汞还可以通过使S-腺苷甲硫氨酸失活来抑制儿茶酚胺降解，这可能导致肾上腺素积累以及多汗症、心动过速、流涎（过度流涎）和高血压[1]。在肾上腺皮质中，汞暴露与血浆皮质酮水平降低相关[58]。皮质醇产生减少导致促肾上腺皮质激素代偿性升高，从而引起肾上腺增生。汞诱导的肾上腺增生最终可能使肾上腺处于应激状态，导致肾上腺萎缩，并可能是艾迪生病发展的致病因素[43]。

1975年的尸检研究表明，甲状腺和垂体比肾脏保留和累积更多的无机汞[59]。在一项研究中，垂体中的汞水平范围为6.3至77 ppb，而另一项研究发现平均水平为28 ppb，这些水平被认为具有神经毒性和细胞毒性[60]。垂体功能低下与抑郁和自杀念头相关，似乎是青少年和其他弱势群体自杀的主要因素。由于其对垂体的影响，汞会导致尿频和高血压[61]。

甲状腺是人体最大的内分泌腺之一。甲状腺控制身体燃烧能量的速度、蛋白质的合成以及身体对其他激素的敏感性。与垂体类似，甲状腺对累积汞有亲和力。汞通过占据碘结合位点阻断甲状腺激素的产生，抑制或改变激素作用，导致体温控制受损、甲状腺功能减退、甲状腺炎症和抑郁[43,61]。

与甲状腺类似，胰腺也易受汞的毒性影响。参与糖尿病的分子胰岛素有三个硫结合位点，汞可与这些位点结合，干扰正常生物功能并导致血糖水平调节紊乱[62]。

生殖系统效应

汞可沿下丘脑-垂体-肾上腺和性腺轴沉淀病理生理变化，这些变化可能通过改变卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、抑制素、雌激素、孕激素和雄激素的循环水平影响生殖功能[63,64]。已注意到有汞职业暴露的牙科助理生育能力降低[65,66]。香港的研究表明，汞水平升高与男女不孕相关[67]。在男性中，汞对精子发生[68]、附睾精子计数和睾丸重量有不利影响。也有证据表明汞与勃起功能障碍相关[64]。

在女性中，汞已被证明可抑制垂体前叶FSH和LH的释放，进而影响雌激素和孕激素水平，导致卵巢功能障碍、疼痛或不规则月经、提前绝经和子宫倾斜[62]。有很好的证据将汞与月经紊乱联系起来，包括异常出血、周期短、周期长、不规则周期和痛经[63]。

胎儿毒性

除生殖问题外，汞还与胎儿毒性相关，可能表现为流产、自发性流产、死产和低出生体重[69]。在新生儿中，孕期汞暴露与神经管缺陷、颅面畸形、生长迟缓和其他问题相关[69]。汞已知可穿过胎盘，抑制胎儿大脑发育，导致后期发育中的脑瘫和精神运动迟缓[70,71]。在灵长类动物中，母体甲基汞血液水平与流产率增加和妊娠率降低适度相关[72]。

甲基汞对人类的胚胎毒性效应也有报道。胎儿尸检显示小脑普遍发育不良、大脑皮层神经细胞数量减少、总脑重量显著降低、异常神经元迁移以及脑中心和层状组织紊乱[73,74,75,76]。甲基汞容易穿过胎盘并损伤胎儿大脑。许多暴露的胎儿后来发展为婴儿期脑瘫，可能与水俣病的发展有关。婴儿可能出生时带有各种出生缺陷。一项对64名在子宫内暴露于汞并显示汞相关损伤的儿童的研究包括以下症状和体征：智力障碍（100%）、原始反射（100%）、斜视（77%）、小脑性共济失调（100%）、构音障碍（100%）、舞蹈病和手足徐动症（95%）、肢体畸形（100%）、过度流涎（95%）、癫痫发作（82%）和生长障碍（100%）[6]。

汞抑制营养物质（包括硒）通过胎盘的跨膜转运。动物实验还表明，胎儿大脑组织中的汞累积量比母体大脑组织高得多[77]。

结论

汞对多种器官系统和细胞功能的影响表明，暴露于各种形式的汞对公共健康有害。多年来对汞毒性流行病学后果的评估极大地增进了对汞毒性和其对人类影响的理解。历史给我们留下了关于汞毒性效应的大量信息：从最早记录的中国第一位统一中国的秦始皇因汞死亡[78]，到18和19世纪帽匠中的"疯帽匠病"[79]，1810年英国两艘军舰"胜利号"(HMS Triumph)和"菲利普斯号"(HMS Philpps)上的汞泄漏事件[80,81]，1818至1858年间在俄罗斯圣以撒大教堂建造期间因用于镀金的金汞齐导致约60名男子死亡[82]，1920年女演员奥利芙·托马斯因摄入她丈夫用于治疗梅毒的汞丸而神秘死亡[83,84]，1930年代诺维奇英格兰种子包装设施中"Hunter-Russell综合征"一词的起源[85]，1950年代日本水俣和新潟的工业汞泄漏事件，被定义为"水俣病"[4]，1971至1972年伊拉克农村因甲基汞基杀菌剂导致的中毒[86]，1996年达特茅斯学院的凯伦·韦特哈恩因一滴二甲基汞透过乳胶手套而死亡[87]，托尼·温尼特因使用液态汞从旧电脑部件中提取黄金而意外死亡[88]，目前在一项研究中测试的6.0%美白产品中含有汞[89]，在索马里社区测试的47%产品含有汞[90]，加利福尼亚金矿开采对汞再分配的长期影响及其对人类健康的潜在影响[91]，以及与人类食用含汞鱼类相关的众多联系[92,93]。所有这些事件都给我们留下了汞对人类健康的有害影响的深刻记录。

鉴于这些历史事件和本文综述中呈现的关于汞对细胞、心血管系统、血液系统、肺部、肾脏、免疫系统、神经系统、内分泌系统、生殖系统和胚胎发育的系统效应的毒理学证据，应努力确保采取充分的公共卫生和预防措施，以减少汞暴露的发生并提高公众意识。

表1. 不同海产品的汞含量[14]

注：数值以均值±标准差表示。海产品中汞的最大允许浓度为1 ppm（根据美国食品药品管理局）。海产品中汞水平数据来自美国食品药品管理局和美国环保署咨询EPA-823-F-04-009（2004年3月）。1未提供标准差。

表2. 甲基汞毒性特征症状的助记符：DEADLY METHYLMERCURIALS

注：由Walker EM Jr于2008年开发。

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