圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究为越来越多的证据提供了支持：帮助脑细胞分解和清除自身细胞废物是治疗多种神经退行性疾病的一种有前景的策略。在实验室实验中，研究人员发现，接触一种新型化合物可以清除人类神经元中导致额颞叶痴呆——一种破坏性且最终致命的疾病——的有害蛋白质，并防止这些神经元死亡。该研究发表在《自然·通讯》上。
自噬在脑健康中的作用
研究人员表示，该研究结果进一步证明，增强自噬——一种参与分解和回收细胞废物的关键细胞过程——可能有助于治疗神经退行性疾病。已知自噬功能会随年龄增长而下降，恢复其功能的策略可能有助于应对多种与年龄相关的疾病。
由华盛顿大学医学院精神病学系的Barbara Burton和Reuben M. Morriss III教授Celeste Karch博士领导的研究人员，研究了一种名为tau的脑蛋白中导致蛋白质错误折叠并改变其正常功能的特定突变。通常，当tau蛋白发生错误折叠时，它们会在神经元内积聚，并导致各种形式的痴呆，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。额颞叶痴呆是一种与阿尔茨海默病相似的神经退行性疾病，发病年龄较早（通常在中老年），且通常涉及认知衰退之前出现显著的个性和行为改变。
tau突变如何造成损害
Karch说：“我们发现，这种tau突变会堵塞细胞正常的清洁系统，干扰脑细胞清理错误折叠蛋白质的方式。其中一种化合物效果尤为显著，使细胞在清除错误折叠蛋白质方面几乎恢复正常。在未来，我们可以设想针对神经退行性疾病的新疗法，类似于我们现在对癌症的治疗方法：多管齐下的治疗，结合多种药物同时攻击疾病的不同方面。”例如，在阿尔茨海默病中，一种旨在增强自噬的疗法可以帮助清除tau蛋白，并且理论上可以与FDA批准的降低β-淀粉样蛋白（另一种损害阿尔茨海默病神经元并导致痴呆的蛋白质）的抗体疗法相结合。更广泛地说，基于自噬的方法清除错误折叠蛋白质，可以与诸如反义寡核苷酸等降低这些蛋白质产生的药物相结合，从而形成互补的双管齐下策略。
本研究分析的tau突变最初于1998年由华盛顿大学医学院Knight阿尔茨海默病研究中心的科学家发现。在这项新研究中，研究人员研究了从携带tau突变额颞叶痴呆患者的皮肤细胞重编程而来的神经元。在这些神经元中，突变的tau蛋白导致被称为溶酶体的废物回收中心（参与自噬）功能失调，使得细胞废物在溶酶体中积累，可能导致神经元死亡。
G2化合物与自噬增强
研究人员发现，使用化学化合物G2的类似物增强自噬，可以改善废物的清除，降低溶酶体中的tau水平，并防止细胞毒性和死亡。G2于2019年由华盛顿大学医学院的共同作者David H. Perlmutter医学博士、Gary A. Silverman医学博士和Stephen C. Pak博士领导的实验室发现。Perlmutter是医学事务执行副校长、George and Carol Bauer医学院院长以及Spencer T. and Ann W. Olin特聘教授；Silverman是Harriet B. Spoehrer教授兼儿科学系主任；Pak是儿科学系新生儿医学部的儿科学教授。G2是通过筛选实验发现的，这些实验旨在寻找能减少α-1抗胰蛋白酶缺乏症（可导致严重肝病）线虫模型中聚集倾向蛋白质积累的药物。该化合物后来被证明能在哺乳动物细胞模型系统中增强自噬功能。
多种脑疾病的证据
华盛顿大学医学院的研究人员还表明，G2可以保护亨廷顿病（一种由出生时存在的基因突变引起的致命遗传性神经退行性疾病）细胞模型中的脑细胞免于死亡。在亨廷顿病的细胞模型中，该化合物阻止了有害RNA分子的积累，这一工作由华盛顿大学医学院发育生物学系的Philip and Sima K. Needleman特聘教授Andrew S. Yoo博士领导完成。Karch说：“令人兴奋的是，这种化合物在多种神经退行性疾病中都具有保护作用。即使在不同细胞类型中积累不同功能失调的蛋白质，G2似乎也能产生类似的保护效果。”随着证据表明G2在多种细胞类型中帮助清除有害分子，该化合物及其类似物成为预防细胞死亡（包括神经退行性变）的有前景候选药物，这些疾病由错误折叠蛋白质或其他有害分子的毒性积累驱动。未来，Karch和她的同事计划继续评估G2在清除多种tau突变引起的错误折叠蛋白质以及多种脑细胞类型中的有效性。
出版详情
Farzaneh S. Mirfakhar等，A pathogenic Tau mutation drives autophagy-lysosome dysfunction that limits Tau degradation in a model of frontotemporal dementia，《自然·通讯》（2026）。DOI: 10.1038/s41467-026-70473-5
期刊信息
《自然·通讯》
关键医学概念
自噬、tau蛋白、额颞叶痴呆、溶酶体
临床分类
神经病学
提供方
圣路易斯华盛顿大学
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