在罕见病日之际，《神经病学现场》（NeurologyLive®）团队全面更新了多种罕见神经系统疾病的诊疗现状，包括克莱恩-莱文综合征、肌萎缩侧索硬化症、脑瘫、伦诺克斯-加斯陶特综合征等疾病的治疗进展。
自2008年起，医学界将2月28日定为罕见病日，以纪念各类罕见病患者。该纪念日由欧洲罕见病组织发起，旨在提高公众认知，并自2009年起在全球范围内推广，当时美国罕见病组织协助将这一纪念日推广至全美乃至全球的倡导团体。
《神经病学现场》®与多个罕见病倡导组织合作，包括肌萎缩侧索硬化症协会、治愈脊髓性肌萎缩症组织、Dravet综合征基金会、伦诺克斯-加斯陶特综合征基金会和结节性硬化症联盟，致力于提高对这些罕见且难治疾病的认知，并向临床医生通报最新研究进展。值此罕见病日，本文汇总了庞贝病、杜氏肌营养不良症、Charcot-Marie-Tooth病等多种涉及神经科诊疗的罕见疾病现状。
克莱恩-莱文综合征
克莱恩-莱文综合征是一种罕见的睡眠障碍，特征为嗜睡、强迫性多食及行为改变，估计患病率为每百万人1-3例，但因疾病罕见且诊断不足，确切患病率尚不明确。Arnulf等人2005年对1962-2004年文献的检索发现186例病例。该病主要发生于青少年男性，发病率约为女性的3倍，但女性患者平均病程更长。
长期以来，克莱恩-莱文综合征的治疗面临临床挑战，尚无明确或靶向疗法，传统方案（如抗惊厥药物和兴奋剂）效果不佳。锂、苯妥英、卡马西平、丙戊酸和苯巴比妥曾在发作间期使用，但仅锂的应答率显著高于保守治疗。安非他明在改善嗜睡方面显示一定效果，但对其他相关症状无益处。美国睡眠医学会最新指南有条件建议临床医生对成人患者使用锂治疗，但工作组指出证据质量极低，主要因精确度不足而降级。
伦诺克斯-加斯陶特综合征
伦诺克斯-加斯陶特综合征（LGS）是一种发育性脑部疾病，常由早发性癫痫演变而来。LGS的癫痫发作通常始于学龄前，该综合征多在3-5岁出现。估计患病率为每10万人0.1-0.28例，约占儿童癫痫病例的1%-4%。儿童年发病率估计为每10万名儿童2例。LGS属于发育性和癫痫性脑病，患者除癫痫外还伴有发育和行为问题，且这些问题因癫痫发作而加重。无癫痫病史的儿童也可能发展为LGS，但较为罕见。多数LGS病例由其他类型癫痫演变而来。
目前有多种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物治疗LGS相关癫痫发作，但尚无对所有病例均有效的特定疗法。托吡酯（Topamax；强生神经科学）、拉莫三嗪（Lamictal）和 Rufinamide（Banzel；卫材）常作为附加治疗，而氟氨酯（Felbatol；美达制药）、氯巴占（Onfi；灵北）及近期批准的植物大麻二酚（Epidiolex；GW制药）可作为主要治疗选择。由于疾病严重性，患者常同时使用3-5种抗癫痫药物。手术治疗选项包括姑息性手术和神经调控，如迷走神经刺激、反应性神经刺激和深部脑刺激，均需手术植入设备。
Dravet综合征
Dravet综合征（DS），又称婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI），是一种始于婴儿期的难治性癫痫，伴随进行性并发症严重影响患者终生。E Wu等人2016年研究确定该综合征影响美国每15,700名新生儿中的1例，约80%患者携带SCN1A基因突变。仅凭该突变不足以确诊，无突变也不能排除诊断。除癫痫发作外，患者常伴有发育迟缓和异常脑电图，后者通常在2-3岁后才显现。
根据2017年北美共识专家组意见，推荐的抗癫痫药物分一线、二线和三线：氯巴占、丙戊酸、司替戊醇、托吡酯、生酮饮食、氯硝西泮、左乙拉西坦、唑尼沙胺、乙琥胺及迷走神经刺激。卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英和氨己烯酸因可能加重癫痫发作而被视为禁忌药物。GW制药的大麻二酚于2018年成为首个FDA批准用于DS的药物（同期获批用于LGS）。随后，Biocodex的司替戊醇（Diacomit）胶囊和粉末制剂获批治疗DS相关癫痫发作。2020年，Zogenix的芬氟拉明口服溶液成为FDA批准的第三种药物，但带有心脏瓣膜病和肺动脉高压风险的黑框警告。
脑瘫
约每345名儿童中有1名被诊断为脑瘫（CP），使其成为最常见的儿童运动障碍。CP在男孩中比女孩更常见，在黑人儿童中比白人儿童更常见。痉挛型CP导致肌肉僵硬，占CP儿童的75%-85%。先天性CP（出生前或分娩时脑损伤）是CP的主要成因。早产、低出生体重、多胎妊娠或孕期感染等因素均增加先天性CP风险。CP诊断通常在出生后第一或第二年完成。
虽然目前无法预防CP，但可通过多种方式降低风险：保持孕前健康习惯至孕期结束、定期筛查潜在并发症、持续接受产科医生随访。CP不会随时间恶化，患者可使用多种药物控制痉挛、癫痫发作、缓解疼痛及管理症状，包括大便软化剂、抗胆碱能药、抗惊厥药、巴氯芬（Fleqsuvy；Azurity制药）及其他肌肉松弛剂、睡眠辅助剂、抗酸剂和地西泮。儿童还可选择物理治疗、作业治疗、喂养治疗和言语治疗等常用疗法，以改善身体、心理、社交和学习缺陷。
杜氏肌营养不良症
杜氏肌营养不良症（DMD）是一种遗传性神经肌肉疾病，特征为进行性肌肉萎缩、退化和无力，由营养不良蛋白表达和产生异常引起。DMD以X连锁隐性方式遗传，即使无家族史也可能发生。DMD属于肌营养不良蛋白病，其他三种疾病为贝克肌营养不良症（BMD，DMD的轻型）、DMD与BMD之间的中间临床表现以及与骨骼肌疾病无关的DMD相关扩张型心肌病。症状通常在2-3岁早期童年出现。该病主要影响男孩，但罕见情况下也可影响女孩。在欧洲和北美，DMD患病率约为每10万人6例。
DMD患者及其临床医生有多种可用疗法，但尚无治愈方法。皮质类固醇如泼尼松和地夫可特（Emflaza；PTC治疗公司）常用于增强肌肉力量并延缓某些类型肌营养不良症的进展。2016年FDA有条件批准的eteplirsen（Exondys 51；Sarepta）是一种靶向51号外显子跳跃的反义寡核苷酸，成为美国首个获得有条件批准的DMD靶向疗法；后续批准包括针对53号外显子跳跃的golodirsen（Vyondys 53；Sarepta）和viltolarsen（Viltepso；NS制药），以及针对45号外显子跳跃的casimersen（Amondys 45；Sarepta）。若肌营养不良症损害心脏，还可使用血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂等心脏药物。
肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称卢·格里克病，是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，导致肌肉控制能力丧失。专家尚未确定ALS的根本病因，但约10%病例为遗传性，症状始于肌肉抽搐、无力和/或言语含糊。据罕见病数据库，ALS在北美和欧洲年发病率为每10万人1.5-3例，美国每年约5,000例新诊断，目前约30,000名患者。
由于ALS可能模拟其他神经系统疾病，诊断具有挑战性，且尚无逆转损伤的治疗方法，仅能减缓症状进展。目前有两种FDA批准的治疗：口服利鲁唑（Rilutek；赛诺菲），可能延长寿命3-6个月；静脉输注依达拉奉（Radicava；卫材神经科学），已证明可减缓日常功能下降。虽然依达拉奉对寿命的影响尚存疑问，但卫材神经科学的口服依达拉奉制剂（MT-1186）新药申请已获FDA接受并给予优先审评，处方药用户付费法案目标审评日期定为2022年5月12日。
多项ALS临床试验正在进行，包括Zhittya Genesis Medicine最近启动的同情用药临床试验，评估其专有FGF-1生物药物与鼻内给药设备。ZZ Biotech的2期试验（NCT05039258）正在评估3K3A-APC（一种在急性缺血性卒中中取得成功的基因工程人活性蛋白C变体），Amylyx Pharmaceuticals已在3期PHOENIX研究（NCT05021536）中开始对ALS患者的AMX0035（一种研究性组合药物）进行给药。
庞贝病
庞贝病是一种罕见的遗传性溶酶体疾病，表现为三种变异形式：经典婴儿发病型（出生后数月内出现）、非经典婴儿发病型（约1岁时出现）和晚发型（在儿童期、青春期或成年期出现）。据克利夫兰诊所数据，庞贝病影响每40,000人中的1例，美国约每28,000名新生儿中有1例。GAA基因变异导致疾病，糖原积累损害肌肉并影响活动能力。早期检测和治疗可延长预期寿命，特别是对进展较慢的晚发型患者，但经典婴儿发病型患者很少活过1岁。
庞贝病唯一获批的治疗方法是酶替代疗法，需每两周静脉输注重组人酸性α-葡萄糖苷酶（Nexviazyme），适用于1岁以上晚发型患者。最近，AT845（一种实验性腺相关病毒基因替代疗法，可将功能性GAA基因递送至肌肉细胞直接表达GAA）的1/2期FORTIS研究（NCT04174105）报告了积极的中期安全性数据。根据4名入组患者收集的中期结果，该治疗耐受性良好，数据截止时未报告严重不良事件。加利福尼亚大学欧文分校神经肌肉疾病中心副主任Tahseen Mozaffar博士近期在与《神经病学现场》®的对话中分享了他对这些数据的看法。
脊髓性肌萎缩症
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由SMN1基因突变引起的进行性神经退行性疾病，在美国影响约每11,000名新生儿中的1例。SMA患者产生的运动神经元存活蛋白水平不足，影响呼吸、进食、爬行和行走所需的肌肉，有时可能致命。该病是婴儿死亡的首要遗传原因，婴儿根据症状开始年龄和达到的最高身体里程碑被诊断为四种SMA类型之一。
现有治疗（如risdiplam（Evrysdi；PTC治疗公司/罗氏）、nusinersen（Spinraza；百健）和onasemnogene abeparvovec（Zolgensma；诺华））多为靶向SMN2基因的SMN增强疗法，该基因自然产生少量SMN蛋白供身体使用，但不足以满足需求。其他治疗如apitegromab（SRK-015；Scholar Rock）和鞘内注射AVXS-10（Zolgensma；诺华）为非SMN增强疗法，称为肌肉药物。最近，评估risdiplam的RAINBOWFISH研究（NCT03779334）的鼓励性中期数据支持了该疗法的补充新药申请，FDA已授予其优先审评资格，适用于2岁以下无症状婴儿，此前该药已获批用于2岁以上儿童。治愈SMA组织进一步倡导标准化新生儿筛查，以积极改善疾病结局。
Charcot-Marie-Tooth病
Charcot-Marie-Tooth（CMT）病，又称遗传性运动感觉神经病，是最常见的遗传性神经系统疾病之一。以Jean-Martin Charcot、Pierre Marie和Howard Henry Tooth命名，目前估计患病率约为每10万人19例，美国约12.6万名患者，全球约260万人。CMT特征为下肢和足部肌肉无力和萎缩及感觉丧失，有时也影响手、手腕和前臂。CMT还常导致挛缩，偶尔引发脊柱侧弯或后凸。
CMT有六种主要亚型：CMT1导致髓鞘异常；CMT2较少见，由周围神经细胞轴突异常引起；CMT3（又称Dejerine-Sottas病）是表现为脱髓鞘神经病的严重形式；CMT4是多种轴突和运动神经病亚型的组合；CMTX1是第二常见形式，由连接蛋白-32基因突变驱动的X连锁疾病。
目前尚无CMT治愈方法，常用方法仅限支持性治疗——物理和作业治疗，以及矫形装置和手术常用于症状管理。多种方法（主要针对CMT1）已在临床试验中评估，但均未显示治疗患者显著改善。CMT诊断通常由神经科专家做出，但最佳管理需多学科协作，包括遗传咨询师、物理和作业治疗师、物理医学与康复医师、矫形师、社会工作者、心理健康提供者和社区资源。
Rett综合征
Rett综合征影响女孩多于男孩，是一种罕见遗传性神经疾病，患病率为每10,000名女孩1例。多数患病男孩在出生前或婴儿早期死亡。该病常在6-18个月龄时因发育里程碑缺失或倒退而显现，标志性症状为清醒时近乎持续的重复手部动作。该综合征导致严重功能障碍，影响言语、行走、进食和呼吸能力，并可能引发癫痫和智力残疾。约90%-95%的Rett综合征病例由MECP2基因可识别突变引起，已发现200多种不同突变。
该综合征通常分为四个阶段。第一阶段为早期发作期，始于6-18个月龄，婴儿可能减少眼神交流、对玩具失去兴趣，并出现坐立或爬行延迟。第二阶段为1-4岁期间的快速恶化期，技能丧失迅速或渐进，Rett综合征症状开始显现。第三阶段（最常见于2-10岁）为平台期，行为和运动可能有限改善，但癫痫也可能在此阶段开始。第四阶段（晚发运动恶化期）通常在10岁后开始，可持续数十年，以活动减少、肌肉无力、关节挛缩和脊柱侧弯为主要标志，但沟通和手部技能可能保持稳定，癫痫发作率可能下降。
尽管尚无Rett综合征治愈方法，但包括Anavex Life Sciences的blarcamesine和Acadia Pharmaceuticals的trofinetide在内的潜在治疗正在研究中。该疾病治疗复杂，当前指南建议重点改善运动和沟通、治疗癫痫并提供护理支持。治疗方案同样复杂多变，需根据个体需求高度个性化。早期发育干预对确保受影响儿童发挥潜能至关重要，多数患儿受益于作业、物理和言语治疗，其他康复和行为疗法也显示益处。
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