摘要
尽管关于海马体及其在记忆、学习和情绪中的关键作用已有广泛研究，但海马体的血管化模式和血管内皮相对较少受到关注，特别是在缺血或中风等病理条件下。在本综述中，我们提出海马体的血管化模式和血管细胞可能在缺血事件和中风期间显著影响大脑的结构和功能。我们的讨论将集中在海马体中风，并强调海马体内皮细胞（包括周细胞）在此背景下的重要方面。
关键词
- 海马体
- 血管
- 损伤
- 缺血
- 中风
作者信息
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Fereshteh Azedi
- 伊朗医科大学细胞与分子研究中心，伊朗
- 伊朗医科大学医学先进技术学院神经科学系，德黑兰，伊朗
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Mohammad Taghi Joghataei
- 伊朗医科大学细胞与分子研究中心，伊朗
- 伊朗医科大学医学先进技术学院神经科学系，德黑兰，伊朗
1. 引言
海马体在大脑功能中扮演着几个关键角色，包括记忆、学习和情绪。这一区域的任何损伤都会显著影响大脑内的基本过程。了解海马体的结构及其神经元回路对于开发保护这一重要区域的新策略至关重要。因此，该领域已有大量先前研究。然而，关于海马体内血管供应和模式的研究仍然缺乏。海马体的血液循环特别容易受到中风和脑缺血的损害，这种情况比其他神经系统疾病更为严重。这种易损性归因于其层次结构与大脑其他皮层区域的明显差异。此外，先前的研究结果表明，海马体的血流和循环较低，使其比大脑其他区域更容易受到海马体中风或梗塞的影响。
海马体中的特定血管内皮细胞在生理和病理条件下都发挥着关键作用。血脑屏障（BBB），通常被称为神经血管单元（NVU），由多种成分组成，包括内皮细胞、周细胞、基底膜、星形胶质细胞终足以及周围的少突胶质细胞和小胶质细胞。神经血管耦合是一个将这些成分与神经元连接起来的过程，导致在神经元活动增加时特定区域的血流量增加。NVU的一个显著特点是其细胞成分之间密切甚至直接的接触，促进了有效的通信。血管由内皮细胞和周细胞排列。周细胞是来源于大脑侧的间充质衍生细胞，存在于毛细血管、前毛细血管小动脉和后毛细血管小静脉中；然而，较大的血管不含血管平滑肌细胞（VSMCs）。总体而言，周细胞和VSMCs被称为血管壁细胞（VMCs）。
海马体是大脑中最先经历血脑屏障（BBB）渗漏的区域之一。此外，血脑屏障的退化是衰老过程的正常部分，这种退化在轻度认知障碍（MCI）患者中更为明显。这些发现可能与人类海马体中周细胞数量较少有关。此外，重要的是要强调该脑区存在具有更强炎症特征的内皮细胞。基础内皮细胞和周细胞的状况，加上周细胞覆盖减少，可能导致海马体对缺血性损伤的易损性。
2. 海马体中的血管组织
海马体的主要供血通常通过单个或多条中海马动脉和后海马动脉来自后循环。此外，与后 cerebral 动脉（PCA）相关的侧支分支在向海马体供血方面发挥着至关重要的作用，前脉络膜动脉（AChA）也提供了补充。Erdem及其团队通过显微镜对30个固定的大脑半球进行了死后研究。他们的研究结果表明，海马体最有可能从PCA和AChA的分支获得混合供应，这种模式在30个半球中的17个（57%）中观察到。
Spallazzi等人使用高分辨率7特斯拉飞行时间MRA对62个半球进行了海马体血管化模式评估，研究对象为19至34岁的健康年轻人。研究人员发现，50%（31个）的半球从PCA和AChA获得混合血管供应。
海马动脉起源最常见的模式主要是PCA的分支，包括PCA的颞下分支（27-34%）和PCA的前颞下分支（10-11%）。观察到的最不常见的血管化模式是海马体仅由AChA的分支供血，这种情况在3-5%的个体中发生。
先前研究表明，海马体血液供应的主要来源是后 cerebral 动脉（PCA）。Willis环的变异性导致对PCA和海马体的血流贡献存在差异。在较小的哺乳动物如猫、羊和沙鼠中，海马体血流的更大比例通常来自前循环，而PCA主要通过后交通动脉由颈动脉供血。在人类中，PCA通常由椎基底系统供血，使后循环成为海马体血液供应的主要来源。
相反，大约20-30%的个体表现出胎儿型PCA，其特征是后交通动脉大于PCA的P1段，或P1段发育不良。这导致前循环向PCA提供大部分血流。因此，前循环和后循环对滋养海马体的PCA远端分支的贡献差异显而易见（图1）。
图1.
海马体区域的血液供应。海马体大血管供应的图示，包括海马体动脉供应的解剖变异。A：Erdem等人描述的海马体血管供应变异。B：内侧颞叶的大血管框架。ACA：前 cerebral 动脉，ICA：颈内动脉，MCA：中 cerebral 动脉，PcomA：后交通动脉，PCA：后 cerebral 动脉，A：动脉。
2.1 生理和病理状态下海马体与新皮层的血管供应比较
新皮层由六层水平排列的神经元组成，而海马体有三层，其中间层密集排列着大型锥体神经元胞体。
大群海马体锥体神经元（称为位置细胞）的活动模式与皮层脑区中的活动模式不同。活跃海马体中的能量需求可能低于活跃皮层中的能量需求，并且将神经元代谢需求与相应局部血流量增加对齐的机制可能与在其他更广泛研究的皮层区域中的机制不同。
研究已经详细绘制了啮齿动物大脑的微血管结构，一致表明海马体的血管密度低于大脑其他区域。研究表明，海马体表现出最低的血管密度，这影响了氧气扩散，因为与胼胝体相比，它的微血管较少且分布更均匀。
尽管血管密度降低，但人们认为海马体的代谢需求仍然得到充分满足，这可能是由于皮层区域中空间组织的神经元数量减少。鉴于毛细血管密度的显著下降、微血管之间距离的增加以及密集排列的锥体神经元，海马体在病理条件下可能难以维持足够的灌注。海马体血流的轻微减少可能会导致神经元活动、记忆和认知功能的显著影响，这是由于毛细血管稀疏和过度收缩等问题。
在缺乏PCA P1段的沙鼠和小鼠中，中 cerebral 动脉的短暂闭塞（tMCAO）发生，导致海马体血流更依赖于前循环。这可能导致海马体特定区域的梗塞。因此，在PCA以大脑前循环为主的脑缺血性中风病例中，确定PCA血流来源至关重要。
此外，颈动脉系统或中 cerebral 动脉（MCA）的主要阻塞可能会阻碍流向海马体的血流，导致中风后的缺血和记忆丧失。海马体特别容易受到缺氧和缺血损伤。因此，为了支持健康的记忆和认知功能，确保海马体的适当灌注至关重要，这包括基础血流量和与活动相关的血流量波动。
3. 海马体的NVU组分
NVU由多种成分组成，包括内皮细胞、周细胞、基底膜、星形胶质细胞终足以及周围的少突胶质细胞和小胶质细胞。
3.1 血管内皮细胞
内皮形成跨越各种血管水平的连续层，包括动脉、前毛细血管血管、毛细血管、后毛细血管小静脉和静脉。壁细胞也存在于血管的不同部分，平滑肌细胞（SMCs）存在于小动脉和小静脉中，周细胞位于毛细血管中。血管周围空间由血管和星形胶质膜界定，这些膜融合，导致它们消失。脑血管系统中内皮细胞在细胞和分子水平上的变化被认为是导致神经病理疾病的關鍵因素。
3.2 周细胞
周细胞对脑血管系统至关重要，在维持脑血管稳态方面发挥着重要作用。内皮细胞影响周细胞如何调节血脑屏障的完整性、血管生成和脑微血管的血流动力学反应。此外，周细胞具有与免疫细胞相似的特征，包括对炎症刺激的反应、抗原呈递和纤维化的调节。它们的吞噬能力使周细胞能够从血管周围区域清除有害物质，如淀粉样β（Aβ）肽。在淀粉样变性小鼠模型中，由Pdgfrb单倍体不足引起的周细胞缺乏会损害Aβ清除，导致大脑中Aβ积累增加。
周细胞在毛细血管内皮、前毛细血管小动脉和后毛细血管小静脉中发挥类似壁细胞的作用。它们的功能不仅限于调节血流；它们还参与血管生成过程中的旁分泌信号传导和吞噬作用。血脑屏障的功能受到周细胞的显著影响。
目前尚不清楚神经血管单元的其他重要细胞部分（如周细胞）在认知稳定的中风幸存者或那些发展为卒中后抑郁（PSD）和椎动脉夹层（VAD）的患者中是如何被调节的。海马体BBB的破裂是缺血性损伤的原因，这是毛细血管周细胞的常见情况。先前研究已使用PDGF受体免疫反应性来监测各种条件下的周细胞覆盖情况，但缺乏更可靠的标记物阻碍了对周细胞的进一步表征。Notch3、ANG1和VEGF是其他重要的信号传导，它们在维持BBB完整性方面发挥着重要作用（图2A）。
图2.
A：周细胞与内皮细胞的通信，包括关键信号通路（例如，PDGF-BB、Notch3、ANG1和VEGF）。B：图示说明PDGFB-PDGFRb信号减少导致周细胞丢失。这种周细胞缺乏导致血脑屏障（BBB）破裂和血流量减少，最终导致神经元损伤。
先前研究表明，PDGFB-PDGFRb信号减少导致周细胞缺乏，破坏稳态并影响紧密连接和基底膜蛋白。血脑屏障（BBB）的这种退化导致流体流动增加以及对蛋白质和大分子的选择性丧失。血栓蛋白酶和纤维蛋白等神经毒素可以穿过BBB，导致神经退行性变。白蛋白和IgG等血清蛋白穿过BBB导致水肿。此外，微血管退化和毛细血管周围水肿减少了毛细血管血流，导致缺氧（图2B）。
此外，与年龄相关的痴呆症与海马体毛细血管周细胞的丢失有关，主要特定于CA1区域。周细胞丢失可能与海马体神经血管单元的年龄相关破裂有关，这会对BBB功能产生负面影响。慢性脑低灌注的双侧颈总动脉狭窄（BCAS）模型复制了这些发现，组织体积损失也与之相关。暴露于全天环境丰富（EE）的BCAS小鼠显示CA1结构体积和毛细血管密度以及周细胞数量的显著恢复。毛细血管周细胞对组织灌注和局部细胞需求变化的反应可以通过适当的干预恢复。
同样，众所周知，在生理条件下，海马体壁细胞表现出离子通道和骨骼肌肌动蛋白（Acta1）水平降低。此外，海马体内皮细胞显示出前列腺素E合酶（Ptges）和Kir 2.1水平降低，Kir 2.1是一种向小动脉传递血管舒张信号的内向整流钾通道。因此，由于周细胞和神经血管耦合的结构机制变化，海马体似乎特别容易受到BBB的破坏，这些变化源于不同区域的内皮细胞和周细胞的多样化基因表达。这导致内皮细胞和周细胞之间的通信减少，例如通过前列腺素，影响它们调节脑血流的能力。
3.3 海马体与皮层中的NVU组分比较
源自基底前脑的胆碱能神经元支配皮层和海马体中的神经血管单元（NVU）。特别是，海马体表现出与毛细血管中血管周围星形胶质细胞更强的胆碱能相互作用，与皮层相比，其静脉的基底膜更厚。此外，研究表明，海马体中的星形胶质细胞比皮层中的星形胶质细胞经历更明显的与年龄相关的基因表达变化。此外，先前研究表明，皮层和海马体之间血管细胞（如内皮细胞和周细胞）的组成和功能存在区域差异。小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，也对NVU有贡献，并可能与神经退行性疾病有关。研究表明，在阿尔茨海默病中，海马体和皮层中NVU内的小胶质细胞覆盖都减少，皮层中的变化更为显著（图3）。
图3.
海马体与皮层中的NVU组分比较。
4. 未来方向
深入了解与血管问题相关的中风、轻度认知障碍（MCI）和年龄相关痴呆的机制，对于推进基础科学和临床研究至关重要。确定潜在的治疗靶点在这一努力中发挥着关键作用。一个有希望的靶点是海马体的血管系统，特别是小动脉和血脑屏障（BBB）的功能。该区域可能为解决中风和其他神经血管疾病提供重要的治疗机会。
由于影响海马体的疾病的临床症状相似，诊断可能很困难。因此，影像学发现对于实现准确诊断至关重要。需要未来的研究采用先进的成像技术和分析，以建立海马体血流变化与个体之间大血管解剖差异之间的明确联系。迫切需要提高对微层面血管异常的检测和理解，在那里发生关键的血管滋养和细胞代谢变化。绘制海马体血管系统对理解正常衰老的影响以及各种神经血管疾病的潜在原因具有直接意义。
对海马体血管化的研究传统上依赖于成像技术，如常规计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI），这些技术提供的分辨率有限。为了获得更高的分辨率，研究人员转向了光显微镜、电子显微镜以及注射和腐蚀技术与扫描电子显微镜相结合的方法。然而，这些先进的方法不能保存样本。
最近，在非破坏性成像技术方面取得了重大进展，通过使用同步辐射，提高了宏观和微观尺度的可视化能力。一种突出的技术是分层级相衬断层扫描（HiP-CT）。展望未来，HiP-CT旨在利用同步辐射数据作为参考，通过训练超分辨率算法并将其集成到标准成像机器中，从而增强体内医学成像。这些发展不仅有望丰富我们对微解剖的理解，还有助于手术指导，并加深我们对海马体病理学的认识。
5. 结论
本综合综述考察了我们当前对海马体血管功能、该区域血流动力学过程以及血脑屏障作用的理解。它强调了将海马体与其他脑血管区域区分开来的特点，这些特点增加了其对缺氧或缺血损伤的易感性。通过研究活体受试者中海马体血管发育，以及灌注和临床数据，我们可以开始分析个体间海马体血管化的差异如何与该脑区血管和退行性疾病之间的相互作用相关联。此外，我们的发现可能为海马体的神经血管映射和血管造影模式及其对相关研究领域的影响提供有价值的见解，例如对海马体微血管和大血管的研究。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
【全文结束】
