摘要
背景：白质高信号(WMH)是脑血管疾病的标志。它们在中年人群中常见，并与中风和血管性痴呆的风险增加相关。尽管传统的心血管风险因素与WMH相关，但根据常规量表评估为低血管风险的一些个体仍表现出WMH负担，表明存在增加的易感性。本研究旨在阐明认知功能正常(CU)的低心血管风险中老年人群中WMH存在的生物学机制。
方法：我们纳入了来自ALFA研究的1,072名认知功能正常(CU)参与者，他们具有低晚年痴呆心血管风险特征(CAIDE-I评分≤9)。我们定义了一个多阶段探索性研究设计，以揭示驱动研究样本中WMH的潜在生物学通路。首先，我们使用多基因评分(PRSWMH)估计WMH的遗传易感性，并将此评分作为以下指标的预测因子：(a) WMHV，作为全局和区域性WMH负担的亚临床定量测量指标；(b) 病理性WMH水平(病理性：Fazekas评分≥2)，作为临床相关WMH的定性测量指标。协变量调整后的Spearman秩相关检验评估了PRSWMH与区域性和全局WMH体积(WMHV)之间的关联，同时使用逻辑回归模型探索与病理性WMH的关联。其次，探索了基于组分层的部分相关性(CAIDE特定因素)，以识别在存在心血管风险因素的情况下仍持续与WMH具有遗传关联的同质群体。第三，对PRS注释基因的富集分析揭示了导致WMH负担的生物学机制。最后，基于富集分析，我们考察了心脏代谢特征作为WMHV生物标志物的作用。
结果：在调整年龄和性别后，WMH的遗传易感性与更大的全局和区域性WMHV相关，特别是在额叶区域。在该组中，更大的WMHV与较差的执行功能相关。基于组分层的分析显示，特别是老年参与者、高胆固醇血症患者以及教育程度较低的人群中存在显著相关性。基因集富集涉及血管、神经元和细胞通路，而血压测量部分介导了WMH的遗传风险与实际WMHV之间的关联。
解释：这些发现支持多基因对脑血管负担的贡献，并将心脏功能指定为心脑轴上的生物学联系。虽然PRSWMH目前尚不能直接用于临床实践，但我们的研究结果提出并优先考虑对遗传易感个体进行血流动力学监测作为一种早期、可测试的干预措施，以帮助预防低心血管风险特征健康参与者的脑血管损伤和后续认知障碍。
【全文结束】
