科学家已识别出数百个可能增加阿尔茨海默病发病风险的基因，但这些基因在大脑中的作用尚不明确。这种理解的缺失阻碍了新疗法的开发。然而，在近期发表于《美国人类遗传学杂志》的一项研究中，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的研究人员为阿尔茨海默病风险基因如何影响大脑提供了新见解。
“我们研究了100个人类阿尔茨海默病风险基因的果蝇版本，”第一作者、贝勒医学院医学科学家培训项目（M.D./Ph.D.）神经科学研究生珍妮弗·德格博士表示，她由约书亚·舒尔曼博士和雨果·贝伦博士指导。“我们开发了基因‘关闭’突变的果蝇模型，观察了这些基因失活如何随年龄增长影响果蝇的大脑结构、功能和应激韧性。”
这些被称为黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的微小昆虫长期以来被用于遗传研究，对探索大脑功能具有重要价值。果蝇与人类看似差异巨大，但科学家发现大多数人基因在果蝇中存在对应物，使研究人员能在活体生物中验证基因功能。此外，果蝇的短寿命（仅10周）使其成为研究阿尔茨海默病等人类老年疾病的理想模型。
“我们对结果感到非常振奋，”贝勒医学院神经病学、神经科学和分子与人类遗传学教授兼邓肯神经学研究所联合主任舒尔曼表示，他也是该研究的共同通讯作者。“我们发现大多数基因在成年果蝇大脑中表达，包括24个特异性表达于神经元和13个表达于神经胶质细胞（另一种脑细胞）的基因。”
“总体而言，我们在果蝇中确定了50个与大脑结构和功能相关的阿尔茨海默病风险候选基因，其中18个基因失活可能导致神经退行性变，”德格补充道。
“一个典型案例是基因Snx6，即人类SNX32的果蝇对应物，”舒尔曼举例说明。“当该基因被关闭时，果蝇脑组织出现空洞——这是神经退行性变的明确迹象。”
此外，研究团队发现35个基因对神经元正常电活动至关重要，8个基因对果蝇从热或机械冲击等应激中恢复的能力不可或缺。当这些基因失活时，果蝇表现出癫痫发作或瘫痪症状。
研究人员还测试了这些基因对阿尔茨海默病患者大脑中积累的两种关键蛋白——β-淀粉样蛋白和tau蛋白——毒性作用的影响。“28个基因改变了果蝇对β-淀粉样蛋白或tau蛋白的反应，部分加剧损伤，部分提供保护作用，”德格指出。
除分析单个基因外，团队还探索了模式规律。他们根据基因引发的大脑问题类型——结构损伤、功能障碍或应激恢复能力下降——将基因分组，并将这些分组与实际阿尔茨海默病患者的遗传数据进行比对。
“不同个体似乎携带不同组别的风险基因：部分人携带与大脑结构问题相关的基因变异，另一些人则携带影响应激韧性的基因变异，”舒尔曼解释道。“这表明阿尔茨海默病可能通过多种生物学途径发展。这种‘病因异质性’概念有助于解释为何疾病表现因人而异，以及为何某些疗法对部分患者有效却对其他人无效。”
为加速阿尔茨海默病风险基因研究，团队创建了名为ALICE（阿尔茨海默病基因座整合跨物种探索器）的门户平台，供研究人员访问本研究的功能数据。
其他贡献者包括Shabab B. Hannan、Mingxue Gu、Colleen E. Strohlein等，均隶属于贝勒医学院和/或邓肯神经学研究所。本工作获得美国国立卫生研究院等多项资助，包括国家老龄化研究所和国家儿童健康与人类发展研究所的专项支持。
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