骨关节炎（OA）是影响数千万美国成年人的一种常见疾病，传统上认为其主要由机械磨损引起。然而，新兴的研究正在重塑这一观点，强调了代谢途径在 OA 发展和进展中的重要作用。
最近发表在《科学》杂志上的新研究表明，胆汁酸代谢和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 信号通路在 OA 发展中起着关键作用，揭示了肠-关节轴的存在。这项研究标志着对 OA 代谢基础理解的重大进展，并为治疗开辟了令人兴奋的新途径，同时也为耶鲁大学的关节炎研究提供了新的可能性。
查尔斯·W·奥赫斯教授、骨科与康复学教授刘传举博士担任骨科与康复学系研究副主席，同时也是刘实验室转化骨科研究的主要研究员。
他在耶鲁大学的研究重点是肌肉骨骼健康和疾病的关键方面，特别是炎症、关节和骨骼的老化变化以及骨骼疾病。在他的实验室团队优先研究的许多疾病中，OA 是最重要的。
刘传举博士的关节炎研究在全球范围内得到认可，他最近被《科学》杂志邀请撰写一篇评论文章，分享他对这项工作的见解。
刘传举表示：“杨等人进行的研究将我们对骨关节炎的理解从纯粹的机械角度转向了包括代谢过程的角度，这可能会彻底改变我们对治疗的方法。”
胆汁酸代谢和 GLP-1 信号通路的作用
根据刘传举的说法，杨及其同事的研究强调了胆汁酸代谢，特别是甘氨熊去氧胆酸 (GUDCA)，在 OA 中的重要作用。他们的临床前研究表明，GUDCA 的减少会加速 OA 的进展，而 GUDCA 补充剂则可以缓解这些影响。这种保护作用主要是通过抑制肠道法尼醇 X 受体 (FXR) 实现的。
FXR 是胆汁酸合成、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，当其被抑制时，会增强肠道干细胞的增殖，导致分泌 GLP-1 的内分泌细胞数量增加。GLP-1 进入血液并到达关节，通过调节产生软骨的软骨细胞和其他关节细胞来提供对 OA 的保护。
肠道微生物群对骨关节炎的影响
肠道微生物群，特别是克雷伯氏菌属细菌，在 FXR 信号传导和 GLP-1 调节中发挥着重要作用。刘传举指出，杨等人展示了克雷伯氏菌属细菌破坏了胆汁酸平衡，影响了 GLP-1 的分泌，并改变了 OA 的进展。这种肠道微生物群与关节健康之间的复杂联系突显了针对肠道衍生途径治疗 OA 的潜力。
刘传举补充说：“肠-关节轴是一个相对较新的概念，但具有巨大的潜力。了解肠道微生物群在骨关节炎中的作用可以带来创新的治疗方法。”
UDCA 和 GLP-1 受体激动剂的治疗潜力
据刘传举称，研究发现最令人鼓舞的方面之一是熊去氧胆酸 (UDCA) 的治疗潜力，这是一种临床上批准用于肝脏疾病的药物。UDCA 补充剂恢复了胆汁酸组成，增加了 GLP-1 水平，并在临床前试验中减少了关节炎症和软骨退化。
鉴于 UDCA 已经在临床使用，这些发现为将其转化为 OA 治疗提供了有希望的路径。此外，GLP-1 受体激动剂如司美格鲁肽和利拉鲁肽，广泛用于糖尿病和肥胖症，显示出减轻 OA 相关疼痛的潜力，并可以进一步探索其对软骨完整性和关节结构的影响。
未来方向和研究机会
虽然 UDCA 在临床前研究和观察性人类研究中显示出减缓 OA 进展的潜力，但进一步的研究对于确定其在 OA 患者中的长期安全性和有效性至关重要。然而，关于最佳剂量、治疗持续时间和不同患者亚群基于其肠道微生物群组成的反应变异性等问题仍然存在。
刘传举说：“未来的重点应该是纵向临床试验和先进的代谢组学分析，以细化患者选择标准并优化治疗方案。”
“肠-关节轴的概念不仅限于骨关节炎，还可能扩展到其他关节疾病，如类风湿性关节炎和脊柱关节炎。”他总结道。“肠道微生物群、胆汁酸、葡萄糖稳态和全身免疫反应之间的相互作用是一个新兴领域，可能会揭示多种肌肉骨骼疾病的共同治疗靶点。”
将 OA 理解为不仅仅是机械性疾病，以及对肠-关节轴、胆汁酸代谢和 GLP-1 信号通路的见解，标志着对这种疾病的基础理解发生了重大转变，可以利用这些知识开发新的、更有效的治疗方法，从而显著改善患者的预后。
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