人体肠道中天然存在的细菌，即肠道微生物群，可以将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强大的代谢物，这些代谢物通过阻断雄激素信号来增强抗肿瘤免疫力。这项临床前研究由威尔康奈尔医学院的研究人员领导，并于4月15日在《细胞》杂志上发表。
“我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，此前没有人发现过像这些胆汁酸那样能够以这种方式与雄激素受体相互作用的分子，”共同资深作者、威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学分部医学免疫学副教授、吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所科学家郭春俊博士说。郭博士实验室的前博士后研究员金文兵博士和现任博士后研究员肖蕾伊博士是该研究的共同第一作者。
威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨研究所和弗里德曼营养与炎症中心的主任、迈克尔·科尔斯免疫学教授大卫·阿蒂斯博士以及威尔康奈尔医学院医学免疫学助理教授尼古拉斯·柯林斯博士也是该研究的共同资深作者。
初级胆汁酸由肝脏产生并释放到肠道中，在那里多种细菌共同作用，修改其化学结构。研究人员怀疑这些肠道微生物的修饰可能会影响胆汁酸的功能及其与人类信号通路的相互作用。为了验证这一想法，研究人员着手探索细菌对胆汁酸的全部修饰程度，并理解这些变化如何影响它们的生物学作用。
结果表明，肠道细菌在转化胆汁酸方面具有惊人的潜力。“我们发现了超过五十种由微生物修饰的胆汁酸分子——其中许多以前从未被识别过，”威尔康奈尔医学院代谢健康哈尔沃森家族研究学者郭春俊博士说。
这些新发现的结构可能为生物学研究开辟新的领域——特别是它们如何与感知胆汁酸的人类受体相互作用。由于胆汁酸与性激素如睾酮和雌激素共享相同的甾体骨架，这种结构上的相似性引起了研究人员的一个有趣问题：这些微生物修饰的胆汁酸是否也能与体内的性激素受体相互作用？“当时这似乎是一个疯狂的想法，”郭博士说。
令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试他们发现的56种改变的胆汁酸时，他们发现了一种能拮抗雄激素受体的分子——一种与性激素相互作用以调节人体发育多个方面的分子。当他们测试之前已经表征的另外44种微生物修饰的胆汁酸时，团队又发现了三种具有类似作用的分子。这一意外发现引发了一系列新的问题：哪些特定细胞受到这些改变的胆汁酸的影响，以及这些修饰分子可能影响哪些生物功能。
除了在发育中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。先前的研究表明，阻断这个受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道这些胆汁酸是否可以通过结合并失活雄激素受体来复制这种效果。为了验证这个想法，他们用这些化合物治疗患有膀胱癌的小鼠，并观察到了强烈的抗肿瘤反应。进一步的分析显示，这些修饰的胆汁酸特别增强了T细胞的活性——这些免疫细胞最擅长杀死癌细胞。
“我们的结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内的存活能力和破坏癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤，”柯林斯博士说。
“这项研究强调了人类宿主与其肠道微生物群之间深刻而不断发展的伙伴关系，突出了将微生物活动整合到未来癌症治疗设计中的重要性。”阿蒂斯博士说。“它还展示了跨学科合作在推动微生物组科学向更深入的宿主-微生物相互作用分子理解方面的作用。”
这一发现为增强肿瘤杀伤免疫反应提供了激动人心的新可能性。潜在的方法包括在治疗前向癌症患者引入目标肠道微生物，或直接给予抗癌胆汁酸作为治疗的一部分。尽管这些化合物仍需在人类中进行测试，但研究团队乐观地认为，胆汁酸最终可能会成为有效癌症疗法的关键组成部分——尤其是在与现有治疗方法结合使用时，会产生更强大的影响。
然而，一些重要问题仍然存在。例如，饮食（已知会影响微生物群组成）如何影响这些胆汁酸的产生？除了抗癌特性之外，这些阻断雄激素受体的胆汁酸在健康个体中可能有哪些生理效应？目前，团队正在使用先进的技术对共生细菌进行基因工程改造，以精确控制这些有益分子的合成和释放，旨在了解这些阻断雄激素的微生物来源胆汁酸在宿主体内引起的更广泛的生理影响。
参考文献： 金文兵, 肖蕾伊, Jeong M, 等. 微生物衍生的胆汁酸拮抗宿主雄激素受体并驱动抗肿瘤免疫。《细胞》。2025。doi: 10.1016/j.cell.2025.02.029
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