科学家们发现了一些关键蛋白质，这些蛋白质驱动着大脑衰老的过程，为保护大脑健康和对抗神经退行性疾病提供了重要的见解。这项研究发表在《自然衰老》杂志上，研究人员利用结合脑年龄差距（BAG）和全蛋白质组关联分析的多模态方法，识别出了与大脑衰老相关的血浆蛋白质组学生物标志物和动态变化。
背景
预计到2050年，全球65岁及以上的老年人口将超过15亿，这突显了应对老龄化相关挑战的紧迫性。衰老会破坏大脑的稳态和弹性，导致功能下降、结构异常，并增加患阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的风险。尽管这些疾病非常普遍，但有效的治疗方法仍然有限，强调了早期识别和干预的重要性。生物标志物，包括影像学特征和组织学特征，可以提供关于大脑衰老的洞见，但缺乏分子深度。通过先进的方法如孟德尔随机化进一步探索因果关系，对于识别动态血浆蛋白质组学变化、揭示机制和指导干预至关重要。
研究内容
非线性蛋白质组学模式： 该研究发现，在大脑衰老过程中，血浆蛋白质组学变化呈波动性，分别在57岁、70岁和78岁时出现明显的峰值，这表明生物学通路（如代谢和免疫反应）发生了动态变化。
研究遵循了《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则，参与者提供了书面知情同意书。研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准。研究数据来自英国生物银行（UK Biobank），这是一个涵盖50多万参与者的大型队列，分布在英国的22个评估中心。参与者的社会人口学、生物学和身体特征在招募时记录，所有参与者都注册了英国国民健康服务。脑成像数据是在招募后大约四年后使用西门子Skyra 3T扫描仪收集的。成像数据集包括40,000多名参与者，经过质量控制和筛选后，选择了1,705个独特的成像衍生表型（IDP），反映了大脑的结构、功能和扩散特性。这些IDP被纳入一个使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归开发的多模态脑年龄模型，以预测BAG，这是大脑健康的一个指标。
血浆蛋白质组学数据来自2,900多种蛋白质的样本，这些样本在招募时收集。经过严格的质量控制、归一化和统计调整，识别出与BAG相关的蛋白质。功能富集分析突出了与大脑健康相关的生物过程。重复成像访问验证了六种关键蛋白质，增强了研究结果的可靠性。孟德尔随机化进一步建立了关键蛋白质与大脑衰老之间的因果联系。
研究结果
经过严格的筛选，多模态脑年龄模型使用1,705个脑IDP的数据开发而成。在排除患有神经精神或其他疾病的参与者后，共有10,949名参与者被分为训练集和测试集。使用LASSO回归，确定了864个IDP作为脑年龄预测的贡献者。该模型表现出良好的性能，平均绝对误差（MAE）为2.76年，女性的表现更好。
更广泛的衰老联系： 尽管GDF15等蛋白质对大脑衰老非常重要，但它们的作用扩展到了一般衰老过程和与年龄相关的疾病，使其成为更广泛衰老研究的潜在目标。
全蛋白质组关联分析确定了13种与BAG显著相关的血浆蛋白质，这些蛋白质具有不同的作用。其中一些蛋白质与BAG呈正相关，如生长分化因子15（GDF15）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），表明与应激相关的过程有关；而另一些蛋白质如脑可塑性相关蛋白（BCAN）和激肽释放酶-6（KLK6）则与BAG呈负相关，表明其在细胞再生和粘附中的作用。BCAN被确认为一个有前途的生物标志物，得到了孟德尔随机化的支持。
重复成像验证了六种蛋白质与BAG的一致关联，强调了它们作为生物标志物的潜力。生物特征分析揭示了与BAG相关蛋白质的特定功能。正相关的蛋白质在酪氨酸激酶信号通路中富集，与细胞应激有关；而负相关的蛋白质与神经元投射再生和突触功能有关，突显了关键的衰老机制。表达分析显示，这些蛋白质在脑细胞中的定位存在差异，BCAN在星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中尤为突出。值得注意的是，BCAN在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的表达减少，进一步强化了其重要性。这些模式在神经退行性疾病的数据集中得到了进一步验证，强调了BAG蛋白质，特别是BCAN，在大脑衰老和阿尔茨海默病等条件下的相关性。
BAG蛋白质还与大脑结构和功能显示出显著的关联。BCAN和KLK6与皮层体积和皮下结构，尤其是受衰老和神经退行性疾病影响的区域显示出显著的相关性。功能分析将GDF15等蛋白质与运动和心理健康特征联系起来，进一步强化了其对大脑健康的广泛影响。
在大脑衰老过程中，血浆蛋白质的波动模式在57岁、70岁和78岁时显示出显著的变化，提供了潜在干预的重要时间点。这些波动对应于生物学通路的转变，如早期的代谢过程和后期的免疫相关通路。这些波动中的蛋白质与大脑健康特征相关，包括认知、心理健康和运动，为大脑衰老提供了动态视角。
结论
总之，研究确定了13种与大脑衰老相关的血浆蛋白质，并验证了GDF15、BCAN、GFAP和KLK6的生物学功能及其对大脑健康的影响。通过孟德尔随机化测试了这些蛋白质与BAG之间的因果关联，表明BCAN是大脑衰老的候选生物标志物。在大脑衰老过程中观察到波动的蛋白质组学变化，在第五个十年末、第七个十年初和第七个十年末出现了显著的峰值，表明这些时期是潜在干预的关键时期。该研究强调了个性化方法在应对大脑衰老及相关疾病中的重要性。
参考文献：
- Liu, W., You, J., Chen, S., Zhang, Y., Feng, J., Xu, Y., Yu, J., & Cheng, W. (2024). Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nature Aging, 1-14. DOI: 10.1038/s43587-024-00753-6,
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