严重真菌感染日益增多，随着真菌对现有药物产生耐药性，许多医院获得性感染病例变得越来越难治疗。卡泊芬净是最广泛使用的治疗方法之一，可对抗可能对免疫系统较弱人群致命的念珠菌感染。尽管这种药物非常重要，但科学家们一直未能完全理解它在分子水平上的作用机制——或者为什么它有时会失效。
杜克大学生物化学家Seok-Yong Lee博士和Kenichi Yokoyama博士在《自然》杂志上发表的一项新研究现已填补了这些空白，提供了迄今为止最详细的卡泊芬净作用图景。研究结果揭示了一种出人意料的作用机制，并提供了关键见解，可能有助于指导新一代抗真菌药物的设计。
Yokoyama表示："通过揭示一线抗真菌药物的实际工作原理以及耐药性如何发展，这项研究为设计更好的疗法以应对日益增长的真菌疾病威胁提供了新框架。"
出人意料的相互作用
长期以来，科学家一直认为卡泊芬净直接与负责构建细胞壁的关键真菌酶结合——本质上是关闭了真菌生存所需的装配线。但杜克大学研究团队发现，实际情况更为复杂。
卡泊芬净并非简单地附着在酶上。相反，它与酶正在产生的细胞壁材料的生长链结合。该药物与酶及其多糖产物形成三元复合物。这种相互作用使酶在过程中卡住，阻止其添加新的构建模块，有效阻止了细胞壁的构建。
这一发现有助于解释某些突变如何使真菌逃避药物效果——以及为什么卡泊芬净在临床上有时会失效。
生物化学家Seok-Yong Lee是杜克大学医学院分子生物学George Barth Geller特聘教授和生物化学教授。图片来源：Kate Medley/杜克大学
以空前的细节观察酶
捕捉这一机制需要对真菌细胞壁机器进行异常密切的观察。这一挑战需要Yokoyama和Lee实验室之间的合作。
通过结合他们在酶学和结构生物学方面的优势，研究团队解决了抗真菌研究中长期存在的问题：如何在关键酶活跃工作时捕捉它。
研究人员开发了一种方法，用于制备处于活跃状态的酶β-1,3-D-葡聚糖合酶。他们将这种成像与平行实验室测试配对，以确保结构快照与酶在现实生活中的行为相匹配。
这是一个关键障碍；通过将酶的工作条件与先进的冷冻电子显微镜同步，研究团队能够准确看到抗真菌药物关闭酶时酶的样子。这带来了一个关键见解：当酶处于非活跃状态时，药物不会结合。只有当它积极构建真菌细胞壁时，才允许与抗真菌药物相互作用。
Lee表示："这项研究的图像显示了酶如何与卡泊芬净及其产生的生长葡聚糖链相互作用。""这种结构细节对于揭示药物的真实作用模式至关重要。"
随着全球侵入性真菌感染的增加和新抗真菌药物开发的匮乏，这一发现恰逢关键时刻。
出版详情
Zhenning Ren等人，《卡泊芬净抑制真菌β-1,3-葡聚糖合酶的结构基础》，《自然》(2026)。DOI: 10.1038/s41586-026-10409-7
期刊信息：《自然》
提供机构：杜克大学
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