谵妄是一种急性认知功能改变状态。它影响了四分之一的住院老年人，对医疗成本和人类健康福祉产生重大影响。最近发表在《自然·衰老》杂志上的一篇论文探讨了谵妄的遗传和蛋白质组特征。
为何谵妄和痴呆在临床上经常重叠
谵妄指的是一种独特的神经认知状况，其特征是定向障碍、注意力受损、认知改变和意识改变。它发展迅速，可能持续数小时或数天，通常发生在急性疾病或损伤期间，无论是手术还是其他原因。它给医疗成本带来负担，仅在欧洲每年就高达1820亿美元，并与较高的死亡率相关，幸存者通常住院时间更长。
在相同的诱因情况下，患有痴呆症（包括阿尔茨海默病）的人比没有痴呆症的人更容易出现谵妄。相反，出现谵妄的人未来患痴呆症的可能性更高。
有趣的是，这两种情况有一些共同特征。例如，两者都涉及认知功能障碍、感知障碍以及睡眠-觉醒周期的改变。然而，它们在发病方式和持续时间上存在明显差异。
人们认为谵妄遵循系统性炎症导致神经炎症、血脑屏障减弱和神经元损伤的过程。痴呆症也共享其中一些机制。这引起了人们探索这些情况是否在因果关系上相互关联的兴趣，例如，神经退行可能是神经炎症的结果。
随着世界人口老龄化，痴呆症的患病率和发病率都在上升，谵妄也是如此。对其遗传风险因素的研究主要集中在少数几个基因上，尤其是载脂蛋白E（APOE）基因，但尚未发现明确的关联。该基因编码一种在大脑和身体其他部位运输脂肪的蛋白质。由于其在β-淀粉样蛋白斑块沉积、神经炎症和大脑脂肪代谢紊乱中的核心作用，它是阿尔茨海默病的风险标志物。
APOE-ε4单倍型最近被认为会显著增加欧洲人的谵妄风险，但这尚未在其他族裔个体中得到证实。遗传研究的进步，特别是全基因组关联研究（GWAS），使得能够搜索整个基因组寻找潜在风险因素；然而，谵妄尚未以同样的方式被研究。在谵妄中增加的蛋白质包括白细胞介素（IL）-6和C反应蛋白（CRP）、与轴突损伤相关的神经丝轻链（NEFL）以及在阿尔茨海默病（AD）中积累的β-淀粉样蛋白等异常蛋白质。
当前研究分析了大量来自谵妄患者的GWAS数据集。目的是在32,000多名患者中识别高风险蛋白质标志物，这些患者随访时间从1年到16年不等，以确定哪些患者出现了谵妄。研究还旨在使用孟德尔随机化（MR）验证整合结果。
该技术使用遗传变异的分布来估计风险因素和结果之间观察到的关联的因果关系。研究人员还评估了共定位以及药物可及性测试，以确定潜在的治疗靶点。
该研究还检查了阿尔茨海默病和谵妄共有的遗传特征数据，以更有效地检测谵妄的遗传风险标志物。他们的目标是使用遗传和蛋白质组标志物来识别可能被药物有效靶向的蛋白质，以预防或管理谵妄。
该研究使用了来自多个队列的族裔数据，包括英国生物银行、FinnGen、"我们所有人"研究项目和密歇根基因组学倡议，总共有1,059,130名受试者，产生了11,931例谵妄病例。
APOE-ε4成为谵妄的主要遗传信号
研究人员发现，APOE基因及其附近区域的变异显著预测了谵妄风险。APOE-ε4单倍型预测阿尔茨海默病风险增加，因此间接与更高的谵妄风险相关。与早期研究一致，APOE-ε4相关的风险效应在欧洲人、芬兰人和南亚人中比在非洲人、西班牙裔或混合美洲血统的人中更强。
然而，它也独立且直接地与更高的谵妄风险相关，呈剂量依赖性。即使在对GWAS患者按年龄分层后，包括仅60岁及以上的患者，这一关联仍然显著。
先前的研究表明，APOE-ε4在受伤后引发过度的神经炎症，削弱血脑屏障强度，促进受伤后β-淀粉样蛋白的堆积，以及导致白质破坏。这为其作为谵妄风险驱动因素提供了生物学上的合理性。然而，还需要进一步的工作来测试先前认知正常的APOE-ε4携带者在一次谵妄发作后是否更可能发展为新发痴呆症。
接下来，分析了同时患有阿尔茨海默病和谵妄的患者的遗传数据，以检测可能表明谵妄风险增加的共享遗传位点。这一分析确定了五个被复制的位点，表明它们的遗传决定因素部分共享。蛋白质组学研究显示，某些蛋白质被预测会在谵妄发作前几年增加谵妄风险。这些包括神经元损伤的标志物，如NEFL，可能是由于相关的大脑脆弱性。然而，目前尚不清楚NEFL水平升高是否反映了临床前神经退行性变或独立于痴呆症的早期大脑脆弱性。
其他蛋白质标志物与系统性和神经炎症以及特定免疫反应相关，表明它们在引发谵妄方面的潜在作用。其中一些蛋白质，特别是PON3，虽然显示出保护方向但在复制分析中支持不一，可能是药物可靶向的。
研究人员发现，与仅使用人口统计学因素相比，蛋白质、APOE-ε4状态和人口统计学因素的组合在预测谵妄发作方面表现最佳。在蛋白质组学分析中，APOE蛋白质水平本身仅显示出名义上的（非全基因组显著）关联。
遗传和蛋白质数据指向共同的病理
这是迄今为止关于谵妄遗传和蛋白质组基础的最大规模研究。
我们的结果为谵妄的病因提供了见解，并可能指导对临床相关生物标志物的进一步研究。
遗传和蛋白质组分析表明，谵妄与痴呆症有共同的起源，这可能有助于更好地理解谵妄是如何产生的，以及如何准确预测它，以帮助提前减轻风险。
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