一项新研究表明，致幻剂的长期抗抑郁效果可能由神经元放电方式的持久改变驱动，而非新脑细胞连接的永久生长。研究人员发现，单次给予裸盖菇素（psilocybin）后，大鼠脑细胞的电学特性持续改变数月，即使神经元的物理结构变化已经消失。该成果已发表在《神经精神药理学》期刊。
抑郁症是一种致残性疾病，通常需每日服药治疗。标准疗法往往需数周起效且对部分患者无效。裸盖菇素作为某些蘑菇中的活性成分，已成为潜在替代疗法。临床试验表明，一至两次裸盖菇素给药可缓解抑郁症症状长达数月甚至数年。然而，科学家尚未完全理解单次治疗产生持久效果的生物学机制。
此前研究主要通过神经可塑性解释该现象。该术语指大脑自我重组的能力，其中结构可塑性特指神经元之间新连接点（即树突棘）的物理生长。短期研究（给药后数天至数周）常显示树突棘数量增加，但尚不清楚这些物理结构能否维持数月以解释长期疗效。
为探究此问题，路易斯安那州立大学健康科学中心的汉娜·M·克雷默（Hannah M. Kramer）、梅根·希比克（Meghan Hibicke）和查尔斯·D·尼科尔斯（Charles D. Nichols）领导的研究团队设计了大鼠实验。他们选用京都大鼠（Wistar Kyoto rats），该品种因天然表现出类似人类压力与抑郁行为而被广泛用于研究。
研究团队对比了裸盖菇素与合成化合物25CN-NBOH的效果。裸盖菇素作用于大脑多种血清素受体，而25CN-NBOH专一靶向5-HT2A受体——该受体被认为是致幻体验的主要介导者。通过双药对比，团队旨在明确该受体在长期行为改变中的作用。
实验中，雄性大鼠接受单次裸盖菇素、25CN-NBOH或生理盐水安慰剂注射。研究人员在给药后五周和十二周评估动物行为，以考察超出药物即时效应的持久影响。
行为评估采用强迫游泳测试：将大鼠置于无法逃脱的水箱中，测量其游泳与静止漂浮的时间。高静止水平被视为消极应对策略，是抑郁样行为的标志；抗抑郁药物通常会增加大鼠挣扎游泳时间。
行为结果显示持久改变：裸盖菇素或25CN-NBOH处理组较对照组静止时间显著减少。这种抗抑郁样效果在五周时显现，并在十二周时保持同等强度，表明单次给药诱导了稳定的行为转变。
十二周行为测试后，研究人员检查了大鼠脑组织，聚焦于参与情绪调节和决策的内侧前额叶皮层。高分辨率显微镜下统计神经元树突棘密度，寻找短期研究曾发现的物理连接证据。
显微分析显示，处理组树突棘数量与对照组无异。此前短期研究观察到的结构生长具有暂时性，三个月后神经元物理结构已恢复基线水平。基因表达分析也证实，与突触结构相关的基因活性在各组间无差异。
鉴于结构变化无法解释持久行为转变，团队转向研究功能性神经可塑性——即神经元处理和传递电信号方式的改变。他们制备脑组织薄片，通过电生理技术将显微玻璃电极插入单个神经元记录电活动。
研究人员根据放电模式将神经元分为两类：适应性神经元（初始脉冲后放电速率减慢）和爆发性神经元（以快速信号簇放电）。记录显示药物显著改变了这些细胞的固有电学特性。
裸盖菇素处理组中，适应性神经元的静息电压更接近放电阈值（即去极化状态），意味着细胞更易激活；爆发性神经元则表现出兴奋性增强，所需触发信号输入减少且放电速率快于未处理组。
25CN-NBOH处理组同样呈现功能性变化，但电学特性改变与裸盖菇素组略有差异。例如，该组爆发性神经元的触发阈值高于裸盖菇素组，但整体模式证实药物诱导了持久的神经功能转变。
这些电生理发现为行为结果提供了潜在解释：尽管神经元物理分支已修剪至正常水平，但细胞通过电学调谐"记住"了药物处理。这种功能性转变使神经回路在药物代谢后仍能长期维持不同运作模式。
研究暗示5-HT2A受体足以触发长期改变。合成药物25CN-NBOH产生的持久行为效果与裸盖菇素相似，表明激活该单一受体类型即可启动导致持续抗抑郁效果的级联事件。
本研究存在需注意的局限。研究仅使用雄性大鼠，雌性大鼠对致幻剂或压力的生物反应可能不同，未来需纳入两性确保普适性。此外，强迫游泳测试作为人类抑郁症的替代模型，无法完全捕捉人类疾病的复杂性。这些特定神经变化向人类心理学的转化仍需深入探究。
研究人员同时指出，树突棘密度恢复基线并不否定结构可塑性的作用。短暂连接生长可能作为触发器，为后续永久性电学变化奠定基础。锁定这些功能性改变的精确分子开关仍待识别。
未来研究将聚焦给药后至三个月的关键期，科学家需绘制从结构生长到功能持久的转变图谱。理解该时间线有助于优化此类疗法的临床应用。
该研究《致幻剂通过独立于结构可塑性的机制产生持久行为效果和功能性神经可塑性》由汉娜·M·克雷默、梅根·希比克、杰森·米德尔顿、阿拉娜·M·贾斯特、耶斯佩尔·L·克里斯滕森和查尔斯·D·尼科尔斯共同完成。
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