随着全球人口的老龄化，患神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的风险不断上升。然而，脑细胞恶化的分子机制一直是个谜。
现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员的一项新研究发现，老化神经元由于分子应激而具有独特的缺陷，使其特别容易发生神经退行性病变。
“衰老长期以来一直是一个黑盒子，”该研究的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系教授Gene Yeo博士说，他同时也是该校RNA技术和治疗中心以及Sanford干细胞研究所Sanford干细胞创新中心的主任。“没有人真正知道老化的神经元是什么样子，它们的行为如何，或者它们与年轻的神经元有何不同。”
Yeo的团队通过一种称为转分化的方法在实验室中创造了老化神经元。这种方法直接将人类捐赠者的皮肤细胞重新编程为在分子水平上看起来老化的神经元。
研究小组发现，与年轻神经元相比，老化神经元表现出分子应激的标志，如生长停滞，并在细胞核外的“应激颗粒”中储存未翻译的RNA和蛋白质。
分子应激使老化神经元无法应对新的应激事件。“这相当于神经元因为压力太大而感冒，”第一作者、Yeo实验室的博士后研究员Kevin Rhine博士说。
研究人员还发现：
- 老化神经元从应激中恢复的时间比年轻神经元长得多，缺乏RNA结合蛋白，并且无法制造应激反应蛋白。
- 在老化神经元中，一种名为TDP-43的蛋白质（在年轻神经元的细胞核中调节基因表达）反而积聚在细胞核外的空间中——类似于阿尔茨海默病、痴呆症和ALS患者的神经元状态。
“我们认为老化神经元优先考虑其他蛋白质，而忽略了应激反应和保持一切顺利运行的RNA结合蛋白，”Yeo说。
神经退行性疾病对公共卫生造成了巨大负担。研究人员认为这些发现可能有助于开发新的疗法来预防这些疾病。下一步是确定细胞应激的来源，以保持RNA处于健康状态。
这项研究于2025年6月2日发表在《自然神经科学》杂志上。
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