到2030年，美国65岁及以上人口预计将达到7100万，约占美国总人口的20%。这一人口增长可能会增加与年龄相关疾病的负担，尤其是阿尔茨海默病(AD)，该病影响约九分之一的65岁以上成年人。
与此同时，肥胖问题日益普遍，包括在老年人群中，近几十年来其患病率几乎翻了一番。肥胖是代谢疾病的主要风险因素，越来越多的证据现在将其与大脑健康和痴呆风险联系起来。
佛罗里达大西洋大学发表在《Cells》期刊上的一项综述研究，探讨了肥胖与阿尔茨海默病之间日益增长的生物学联系，重点阐述了代谢紊乱如何影响大脑健康。该研究探索了脂肪组织和全身代谢与中枢神经系统相互作用的复杂途径，阐明了这些过程如何可能导致神经退行和认知能力下降。
作者综合证据表明，肥胖和阿尔茨海默病在疾病进展早期就出现了重叠的代谢紊乱——通常在明显的临床症状出现之前很久。
"肥胖和阿尔茨海默病通过身体代谢方式紧密相连。这两种疾病都涉及脂肪组织发送信号、身体使用胰岛素以及细胞产生能量方面的类似问题。其中，线粒体（细胞的能量产生结构）的问题似乎最为重要。当线粒体不能正常工作时，会破坏全身和大脑的能量供应，这可能直接导致脑细胞损伤和阿尔茨海默病的发展。"
——Shailaja Allani博士，资深作者，佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特理学院分子生物学与生物技术中心主任兼化学与生物化学系助理科学家
从机制上讲，作者解释说，肥胖和阿尔茨海默病都涉及细胞主要能量系统的崩溃。具体来说，线粒体内的两个关键过程——三羧酸循环和电子传递链——不能正常工作。当这些系统受损时，细胞产生的能量减少，并产生更高水平的有害分子，称为活性氧。
这种不平衡造成"能量压力"和氧化损伤状态，意味着细胞的重要部分如蛋白质、脂质和DNA开始分解。在大脑中，这种损伤导致阿尔茨海默病的标志性特征，包括β-淀粉样蛋白的积累和tau蛋白的异常变化。
与此同时，资深作者Allani和合著者、新学院生物化学助理教授Romina María Uranga博士指出，肥胖通过脂肪组织发出的信号紊乱增加了另一层风险。脂肪细胞通常会发送有助于调节代谢的激素，但在肥胖情况下，这些信号变得不平衡。结合全身持续的低度炎症，这进一步破坏了身体与大脑之间的沟通，增加了神经退行的风险。
Allani表示："我们研究的一个重要含义是，这些代谢变化并非仅在疾病确立后才出现——它们很可能开始得早得多。事实上，它们可能在症状出现之前就推动了疾病的发展。这使它们成为潜在的早期预警标志物，可以帮助识别有风险的个体。我们越来越多地将这些代谢紊乱视为早期的上游变化，它们启动了疾病过程，而不是阿尔茨海默病或肥胖的后期影响。"
从转化角度看，该综述强调线粒体功能和恢复肠-脑轴平衡是帮助预防或延缓代谢和神经退行性疾病的有希望的靶点。
肠道微生物群通过塑造代谢、炎症和线粒体活性在大脑健康中发挥核心作用。在平衡状态下，它支持免疫功能并产生有益化合物，如短链脂肪酸，有助于保护神经元并可能降低阿尔茨海默病风险。然而，当失衡时，肠道通透性增加，允许炎症分子进入血液——加剧脑部炎症、氧化应激、淀粉样蛋白和tau蛋白病理，最终导致神经元损伤，这些都是神经退行的标志。
Allani表示："饮食、衰老、肥胖和压力强烈影响核心代谢过程，不健康的模式与更高的痴呆风险相关。虽然动物研究表明了强烈的因果效应，但人类结果更为多变——但综合来看，证据表明这些代谢过程在驱动阿尔茨海默病和认知能力下降方面发挥着重要作用。"
作者指出，所描述的机制联系虽然得到现有证据的有力支持，但需要在临床环境中进一步验证。
展望未来，这种对肥胖和阿尔茨海默病的综合观点将注意力转向早期检测和全身预防。该综述建议，监测代谢健康可能在症状出现之前很久就能识别风险，为更早、更有效的干预打开大门。
它还强调了作用于全身而非仅大脑的疗法，包括提高胰岛素敏感性、减少氧化应激和调节脂肪因子——脂肪细胞释放的化学信号，有助于控制代谢、饥饿和炎症。
Allani表示："从这项研究中得出的结论是一种视角的转变——从将肥胖和阿尔茨海默病视为独立的疾病，转变为理解它们是根植于代谢健康的相互关联的过程。这为更早、更全面的干预打开了大门，这些干预针对两种疾病共有的潜在生物学，而不是仅在损伤已经发生后做出反应。"
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