科学家可能已找到阿尔茨海默病在大脑中传播的途径，这为阻止疾病恶化开辟了一条有希望的新路径。资料来源：AI/ScienceDaily.com
阿尔茨海默病的特点是毒性Tau蛋白在大脑中的积聚，这些蛋白会损害并最终杀死脑细胞。当这种有害蛋白扩散到大脑的新区域时，疾病就会发展，导致记忆力减退和认知功能下降不断恶化。
现在，研究人员在这一过程中发现了一个意想不到的关键因素。在对小鼠进行的一项研究中，他们发现一种名为Arc的脑蛋白——通常有助于神经元之间通信——似乎也能帮助毒性Tau蛋白从病变的脑细胞传播到健康细胞。
这一发现指向了一种可能的新策略，可以减缓阿尔茨海默病的进展。未来的治疗方法可能不必完全清除Tau蛋白，而是可以在Tau蛋白到达健康脑细胞之前就阻止它。
"我们找到了一种潜在阻止阿尔茨海默病进展的新方法，这让我非常兴奋，"犹他大学健康学院神经生物学教授、该研究的高级作者Jason Shepherd博士说。
这些发现发表在《细胞》杂志上。
Arc如何帮助毒性Tau蛋白传播
为了研究阿尔茨海默病如何传播，研究人员比较了有和没有Arc蛋白的小鼠疾病模型。他们的实验表明，Arc对于毒性Tau在神经元之间的传递至关重要。
在正常情况下，Arc在大脑功能中起着重要作用。这种蛋白会将自己包裹在称为细胞外囊泡(EVs)的微小膜结合囊泡中，这些囊泡从一个神经元传到另一个神经元，携带重要的细胞信号。
研究人员发现，毒性Tau可以利用这种天然的通信系统。通过附着在这些微观囊泡内的Arc上，Tau能够从不健康的神经元进入健康的神经元，继续传播疾病。
Tau如何使健康脑细胞变毒
每个神经元都含有Tau蛋白，但在阿尔茨海默病中，这种蛋白开始聚集成大的、粘性的缠结，干扰细胞的内部运输系统，最终导致神经元死亡。
圣路易斯华盛顿大学的博士后研究员Mitali Tyagi博士是该研究的第一作者，她当时在犹他大学健康学院的Shepherd实验室进行神经科学研究，她将这些缠结比作"胶水怪物"。
"它们粘在一起并阻塞神经元内的运输，"Tyagi解释说。"但它们可以分解成更小的'胶水怪物'，称为Tau种子，然后可以转移到新的神经元中。一旦这种Tau种子接触到健康的Tau蛋白，它就能使其变质。因此，病理过程在健康的神经元中重新开始。"
在阿尔茨海默病小鼠模型中，研究团队在脑组织中发现了含有Arc和"粘性"Tau的细胞外囊泡。这些囊泡能够进入健康细胞并触发新的Tau缠结的形成。
当Arc被移除时，情况发生了戏剧性的变化。缺乏该蛋白的小鼠的细胞外囊泡中含有的Tau极少，疾病无法再有效地传播到邻近的脑细胞。
"当我们移除Arc时，我们发现Tau的转移被严重、严重地减少了，"Tyagi说。"它几乎消失了。"
Arc既有有害作用也有有益作用
尽管阻断Arc听起来像是一个明显的治疗策略，但研究人员发现该蛋白在疾病的早期阶段也发挥着重要的保护作用。
通过帮助神经元排出过量的毒性Tau，Arc似乎让受损细胞能够存活更长时间。在没有Arc的小鼠中，毒性Tau被困在神经元内部，导致那些已经生病的细胞更快死亡。
"Arc缺失时，Tau被困在神经元内部并积累到有毒水平。当Arc存在时，Tau可以通过细胞外囊泡释放。虽然这有助于减少原始神经元内的Tau积聚，但释放的Tau可以被邻近的健康神经元吸收，促进病理的传播，"Tyagi说。
这些发现表明，最有效的治疗方法可能不是阻止病变细胞释放Tau，而是阻止这些有毒的细胞外囊泡进入健康神经元。
阿尔茨海默病治疗的潜在新靶点
研究人员还在人脑组织中发现了含有Arc和Tau的细胞外囊泡，这表明同样的机制可能存在于人类中。然而，他们强调，在任何潜在疗法能够应用于患者之前，还需要进行更多研究。
"我们目前做的大部分工作都是在小鼠身上进行的，而不是在人类身上，"Shepherd说。"我们有一些线索表明在这些小鼠身上发生的事情也可能在人类身上发生，但我们还不确定。我们离说我们在开发任何治疗方法还很远。但它可能开辟新的途径来达到这一点。"
一个有希望的可能性是在含有Tau的细胞外囊泡离开病变神经元后但在到达健康神经元之前拦截它们。虽然这种方法不会逆转现有的脑损伤，但它有可能减缓或阻止阿尔茨海默病的进一步扩散。
"如果我们能够针对这些特定的EVs，那将是一种非常有用的治疗策略，"Shepherd说。"对于早发性阿尔茨海默病或痴呆症患者，如果我们能够阻止疾病的扩散，那么我们就可以防止进一步的损伤和认知能力下降。"
这项题为"Arc通过细胞外囊泡介导细胞间Tau传递"的研究发表在《细胞》杂志上。
这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的支持，包括院长办公室转化研究奖(R01 NS115716)、国家神经疾病和中风研究所(DSPAN F99)和国家老龄化研究所(AG073236)、Chan-Zuckerberg倡议Ben Barres早期加速奖、阿尔茨海默病协会、McKnight脑部疾病奖、Jon M. Huntsman总统捐赠基金、马克斯·普朗克学会、AIRC IG 26229、PRIN 2022EMZJL4、Rainwater基金会、JPB基金会和治愈阿尔茨海默基金会的支持。由国家老龄化研究所(P30AG062421)支持的马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心提供了人类样本。
Shepherd是VNV, LLC的联合创始人，并在Aera Therapeutics, Inc.持有股份并担任顾问，该公司授权包含Arc衣壳的知识产权和专利。
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