钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在心力衰竭和慢性肾脏病以外的非糖尿病情况中的应用：新兴证据、机制和临床实践考虑Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors in Non-diabetic Conditions Beyond Heart Failure and Chronic Kidney Disease: Emerging Evidence, Mechanisms, and Practical Considerations | Cureus

摘要

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初被开发为降糖药，但其临床影响已远远超出血糖控制的范围。尽管它们在心力衰竭和慢性肾病中的益处现已得到充分证实，但越来越多的机制和临床证据表明，它们在非糖尿病情况中具有更广泛的用途，例如非酒精性脂肪肝、肥胖和内脏脂肪堆积、高血压、高尿酸血症/痛风、房颤风险调节以及某些水电解质紊乱（如抗利尿激素分泌异常综合征）。这些效应似乎源自多种汇聚的途径，包括钠利尿和渗透性利尿、改善的管球反馈、血流动力学负荷减轻、内脏脂肪和炎症减少、尿酸处理改变以及底物利用的转变（具有潜在的线粒体和内皮获益）。本叙述性综述综合了SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病以外的非糖尿病适应症中的新兴证据，重点关注生物学原理、结局数据、患者选择、在血糖正常人群中的安全性以及未来研究重点。

引言与背景

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初被开发为抗高血糖药物，通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、促进肾脏葡萄糖排泄来管理2型糖尿病。早期的临床应用主要关注血糖控制和适度的体重减轻。然而，在过去十年中，大型心血管和肾脏结局试验从根本上重塑了对这类药物的认识，揭示了超出降糖作用的益处。这些发现使SGLT2抑制剂成为管理心力衰竭和慢性肾病的基石疗法，无论患者是否有糖尿病。随着临床经验的积累，越来越明显的是，SGLT2抑制的生理效应与多个器官系统和疾病通路相交，引发了关于它们在心力衰竭和慢性肾病以外的非糖尿病情况中的潜在作用的重要问题。

SGLT2抑制剂的广泛治疗特性反映了它们在肾近端小管层面的独特作用机制，其中葡萄糖转运与钠处理紧密耦联。抑制SGLT2不仅导致糖尿，还导致钠利尿、渗透性利尿以及肾内血流动力学的改变。这些肾脏效应转化为下游的全身性后果，包括血压降低、血浆容量减少、动脉僵硬度改善，以及心脏负荷条件的有利变化。重要的是，这些效应中的许多独立于基线血糖状态发生，为在血糖正常个体中的获益提供了生理学依据。因此，SGLT2抑制剂越来越多地被概念化，不仅仅是降糖药物，而是心脏-肾脏-代谢调节剂。

认识到SGLT2抑制剂发挥多效性作用后，人们对其在具有共同病理生理特征（如肥胖、内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、炎症、内皮功能障碍、神经激素激活和液体处理异常）的一系列非糖尿病疾病状态中的应用产生了日益浓厚的兴趣。这些情况在临床实践中经常共存，尤其是在患有代谢综合征、脂肪肝、高血压和水电解质紊乱的患者中。从人群健康的角度来看，这些情况的汇聚代表了相当大且不断增长的疾病负担，突出了能够同时针对多种通路的治疗策略的重要性。

非酒精性脂肪肝最近被重新定义为代谢功能障碍相关脂肪性肝病，是这种代谢、炎症和血管功能障碍交叉的典型例子。非酒精性脂肪肝影响着全球很大一部分成年人，并且与肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常密切相关，即使在无明显糖尿病的情况下也是如此。目前的治疗选择仍然有限，生活方式改变是主要干预措施，并且大多数患者没有广泛获批的药物治疗。观察到SGLT2抑制剂可减少内脏脂肪堆积、改善代谢效率并降低全身炎症，这引起了人们对其潜在改变肝脏脂肪变性和肝损伤的兴趣。重要的是，新兴数据表明，即使在非糖尿病个体中也可能发生肝脏脂肪减少，这突显了SGLT2抑制剂在临床需求未得到满足的人群中可能发挥作用。

肥胖和超重状态是另一个日益引起兴趣的领域。尽管SGLT2抑制剂不会产生类似于专用抗肥胖药物那样程度的体重减轻，但它们通过持续的卡路里损失和代谢转变，持续导致体重和腰围的适度减少。在具有肥胖相关风险因素的非糖尿病个体中，即使是适度的体重减轻也能转化为血压、血脂谱、肝脏脂肪变性和整体心脏代谢风险的显著改善。这提出了一种可能性，即SGLT2抑制剂可能在更广泛的风险降低框架内作为辅助疗法，而不是作为主要的减重药物。

高血压仍然是全球最普遍、最具影响力的心血管风险因素之一，其发病机制通常涉及钠处理、血管张力和神经激素激活的异常。SGLT2抑制剂的钠利尿和血流动力学效应导致不同患者群体中血压的适度但持续的降低。值得注意的是，这些效应似乎很大程度上独立于降糖作用，甚至在血糖正常个体中也能观察到。虽然SGLT2抑制剂不太可能取代标准的抗高血压疗法，但它们提供额外血压降低的能力在难治性高血压患者或同时存在代谢和肾脏风险因素的患者中可能特别有价值。

除了代谢和血流动力学效应之外，SGLT2抑制剂通过增加肾脏尿酸排泄来影响尿酸代谢。高尿酸血症越来越多地被认识到不仅是痛风的生化基础，而且是全身炎症、内皮功能障碍和心血管风险的贡献因素。观察性和基于试验的证据表明，在接受SGLT2抑制剂治疗的个体中，血清尿酸水平持续降低，同时还有提示痛风事件发生率降低的信号。这些发现引起了人们对SGLT2抑制剂在高尿酸血症或复发性痛风患者（包括非糖尿病患者）中潜在作用的兴趣，尽管在血糖正常人群中最终的结局数据仍然有限。

水电解质紊乱代表了一个更新颖、机制上更独特的潜在应用领域。抗利尿激素分泌异常综合征的特征是游离水排泄受损，导致慢性低钠血症，并伴有相关的认知、步态和骨折风险。抗利尿激素分泌异常综合征的传统疗法通常受限于耐受性、成本或疗效不一。通过促进渗透性利尿和增加无电解质水清除，SGLT2抑制剂已成为慢性抗利尿激素分泌异常综合征的潜在辅助疗法。早期的随机和观察性数据表明，恩格列净可能在选定的患者中适度增加血清钠浓度，为这一具有挑战性的临床问题提供了一种新的生理学方法。

新兴证据还表明SGLT2抑制剂与房颤发生率降低和心律失常相关结局改善相关，这主要来自大型心血管结局试验的二次分析。尽管这些发现主要是在糖尿病人群中观察到的，但提出的机制（例如心房张力降低、炎症减轻、氧化应激减少和自主神经失衡改善）本身并非糖尿病特异性的。由于房颤经常与肥胖、高血压和代谢功能障碍共存，了解这些益处是否扩展到非糖尿病人群是一个重要的持续研究领域。

类似地，阻塞性睡眠呼吸暂停已被提议作为SGLT2抑制剂治疗的潜在靶点，其机制基于间接效应，包括减少内脏脂肪、液体重新分布和心脏代谢炎症。虽然目前的证据仍然是初步的和异质性的，但这一假说反映了更广泛的认识，即SGLT2抑制剂可能影响超出传统心脏代谢终点之外的多系统疾病过程。

多囊卵巢综合征是另一种复杂的疾病，其特征是代谢功能障碍、胰岛素抵抗和长期心血管风险增加，通常在无明显糖尿病的情况下发生。早期评估SGLT2抑制剂在多囊卵巢综合征人群中的研究侧重于代谢和人体测量结局，并显示出一些获益信号。然而，它们在解决生殖和高雄激素血症表现方面的作用仍不确定，在考虑常规临床应用之前需要进一步研究。

尽管对SGLT2抑制剂在非糖尿病中应用的兴趣日益增加，但仍然存在几个重要挑战。大多数现有证据来自包含或富集糖尿病患者的研究，这引发了对血糖正常人群普适性的质疑。此外，获益与风险的平衡在非糖尿病个体中可能有所不同，特别是在容量状态、生殖器感染和罕见但严重的不良事件（如正常血糖酮症酸中毒）方面。因此，在考虑标签外或研究性使用时，仔细的患者选择、监测和临床判断至关重要。

鉴于这些考虑，需要对现有证据进行全面综合，以阐明SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病之外哪些领域最有前景，哪些领域的证据仍然初步，以及如何将这些药物负责任地整合到临床实践或未来研究中。本叙述性综述旨在批判性地评估与SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病以外的非糖尿病情况中使用相关的机制原理、临床数据、安全性考虑和证据差距，目的是在该治疗领域持续发展的过程中为临床医生、研究人员和政策制定者提供信息。

本文旨在作为叙述性综述而不是系统性综述。目的是综合关于SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病以外的潜在非糖尿病应用的新兴机制和临床证据。相关文献（包括随机试验、荟萃分析、观察性研究和机制性综述）是通过对主要生物医学数据库进行定向检索和手动审查参考文献来确定的。鉴于该主题的探索性和新兴性，未应用正式的系统性综述方法或PRISMA框架。

综述

超越血糖效应的机制基础

SGLT2抑制剂通过阻断肾近端小管中的葡萄糖-钠协同转运来发挥其主要药理作用，导致糖尿伴随轻度钠利尿和渗透性利尿。这些肾脏效应超越了降糖作用，并产生全身性生理后果，即使在没有糖尿病的个体中也是相关的。通过减少近端肾小管钠重吸收，SGLT2抑制剂恢复管球反馈并改变下游血流动力学和神经激素信号。机制综合研究强调，这些肾脏作用转化为血浆和组织间液容量减少、血管功能改善以及交感神经张力的调节，所有这些都可能有助于独立于血糖控制的心血管和代谢获益。

除了血流动力学效应，SGLT2抑制剂还影响肥胖、炎症和底物利用。临床和转化研究表明，体重，特别是内脏脂肪组织，有适度但持续的减少，同时炎症标志物和脂肪因子也有有利变化。这些效应可能反映了通过糖尿导致的卡路里损失、向脂质氧化的转变以及胰岛素敏感性替代指标的改善。同时，SGLT2抑制剂通过改变尿酸在肾小管中的处理，增强尿酸排泄，从而降低血清尿酸水平，这可能降低痛风风险并减轻与尿酸相关的血管炎症。肝脏效应也被观察到，包括肝脏脂肪含量和转氨酶水平的降低，可能由减少的脂肪-肝脏通量、降低的从头脂肪生成和抗炎信号介导。最后，渗透性利尿和改变的小管生理可能增加游离水清除，为在诸如慢性抗利尿激素分泌异常综合征等水电解质紊乱中的研究提供了生物学依据。总之，这些多效性机制为探索SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病以外的多种非糖尿病情况中的应用提供了连贯的生物学基础。

SGLT2抑制剂的多效性作用超越了血糖调节，涉及相互关联的肾脏、代谢和血管通路。表1总结了将SGLT2抑制与在非糖尿病情况中观察到的获益联系起来的关键机制领域。

表1：将SGLT2抑制与心力衰竭和慢性肾病以外的非糖尿病临床获益联系起来的病理生理机制

表注：AF：房颤；BP：血压；NAFLD：非酒精性脂肪肝；OSA：阻塞性睡眠呼吸暂停；SIAD：抗利尿激素分泌异常综合征；SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；CKD：慢性肾病；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病

非酒精性脂肪肝和代谢功能障碍相关脂肪性肝病

非酒精性脂肪肝（现在越来越多地被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病）与内脏脂肪堆积、全身炎症和心脏代谢风险密切相关。即使在无明显糖尿病的情况下，减少内脏脂肪和改善代谢环境的干预措施也可能对肝脏脂肪变性和肝损伤产生有利影响。因此，SGLT2抑制剂通过其对肥胖、炎症和底物利用的影响，代表了在这一人群中具有生物学合理性的治疗方法。支持这一假设的临床证据近年来有所增加。一项随机试验表明，恩格列净减少了患有和不患有2型糖尿病的个体的肝脏脂肪含量，提示肝脏获益可能不严格依赖于糖尿病。2024年的一项系统评价和荟萃分析进一步报告了接受SGLT2抑制剂治疗的非酒精性脂肪肝患者在基于影像的脂肪变性测量和选定的纤维化相关指标方面有所改善，尽管许多纳入的研究富集了糖尿病人群。其他当代的荟萃分析和叙述性综述一致描述了丙氨酸氨基转移酶水平的降低和非侵入性脂肪变性标志物的改善，通常伴随适度的体重减轻和心脏代谢改善。从实践角度看，在非糖尿病非酒精性脂肪肝中最一致的信号与肝脏脂肪和转氨酶水平降低有关，而在血糖正常队列中，关于组织学终点（如脂肪性肝炎消退或纤维化逆转）的证据仍然不足。同时患有肥胖或代谢综合征特征的非酒精性脂肪肝患者可能代表了未来试验和谨慎临床考虑的最合理人群，因为具有多领域代谢获益的潜力。

非糖尿病人群的肥胖和超重

SGLT2抑制通过糖尿诱导卡路里损失，并可能将能量平衡转向增加脂质利用。尽管食欲的代偿性增加可能会减弱体重减轻，但临床研究一致报告了在不同人群（包括非糖尿病个体）中体重和腰围的适度减少。这些效应引起了人们对SGLT2抑制剂作为肥胖管理辅助药物的潜在作用的兴趣。在非糖尿病肥胖中的证据仍然有限但具有启发性。在一项针对无糖尿病的肥胖成人的随机研究中，达格列净联合每周一次艾塞那肽在52周内产生了持续的体重和收缩压降低，并降低了糖尿病前期的患病率，突显了针对互补通路的联合策略的潜在作用。比较减重药理学方法的系统评价一致指出，与基于肠促胰岛素的抗肥胖疗法相比，SGLT2抑制剂产生的体重减轻幅度较小，但当整合到更广泛的心脏代谢风险降低策略中时，这些减轻可能仍然具有临床意义。临床上，预期应设定为适度的而非变革性的体重减轻，通常约为几公斤。因此，SGLT2抑制剂可能在同时患有高血压、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症或其他聚集性心脏代谢风险因素的肥胖患者中找到特定作用，因为在这些患者中，跨多个领域的增量获益是可取的。

高血压和血管风险调节

SGLT2抑制剂的钠利尿和渗透性利尿作用为血压降低提供了机制基础，这种作用似乎部分独立于血糖状态。通过降低血管内血容量、改善动脉顺应性和调节神经激素通路，这些药物可能在不同人群中发挥适度的降压作用。2020年美国心脏协会的一篇综述详细阐述了SGLT2抑制剂降低血压的肾脏和血管机制，强调了钠利尿、降低的肾小球内压力和改善的内皮功能。荟萃分析一致表明，在不同研究人群中，收缩压有适度但具有临床意义的降低，通常在约3-5毫米汞柱范围内。最近的分析综合了随机试验数据，提示降压效果与基线估计肾小球滤过率没有紧密关联，支持其超越糖尿病或慢性肾病人群的更广泛生理学普适性。在实践中，与SGLT2抑制剂相关的血压降低幅度与添加一种轻度降压药相当，并且不太可能取代指南指导的治疗。尽管如此，这些效应可能提供附加获益，特别是在具有共存代谢风险因素的患者中。仔细关注容量状态、体位性症状和伴随的利尿剂治疗至关重要，尤其是在老年人中。

高尿酸血症和痛风风险降低

尿酸代谢代表了肾小管生理与全身炎症风险之间一个独特的机制桥梁。SGLT2抑制剂一致地增加尿酸排泄，导致血清尿酸水平降低，这一特性引起了人们对其降低高尿酸血症和痛风风险的兴趣。一项2025年的荟萃分析表明，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂在患有和不患有糖尿病的人群中均降低了血清尿酸水平，强化了对尿酸处理的类效应。一项2024年随机心血管结局试验的网络荟萃分析进一步报告，与安慰剂和一些活性对照药物相比，接受SGLT2抑制剂治疗的患者痛风事件减少，尽管大多数数据来自富集糖尿病的人群。补充这些发现的是，2024年《美国心脏病学会杂志》的一篇综述综合了将SGLT2抑制与改善尿酸代谢、降低高尿酸血症和潜在下游血管获益联系起来的机制和临床证据。临床上，最有力的证据支持一致的降尿酸效果，而不是在非糖尿病人群中确切的痛风预防。具有代谢综合征特征和复发性痛风风险的患者可能代表了未来专门试验的有吸引力的人群，而现实世界中的使用需要仔细权衡潜在获益和安全性考虑。

房颤、中风和更广泛的心血管终点

尽管心力衰竭和慢性肾病被排除在本综述的主要范围之外，但在大型心血管结局试验和荟萃分析中已广泛评估了心律失常和血管结局。新兴信号表明，SGLT2抑制剂可能通过超出降糖作用的机制影响房颤和中风风险。2021年发表于《中风》杂志的一项荟萃分析报告，接受SGLT2抑制剂治疗的患者房颤发生率降低，并可能减少出血性卒中，这些发现主要来自糖尿病心血管结局试验，但支持涉及血流动力学负荷减轻和炎症减少的机制假说。随后的一项2023年荟萃分析同样报告了所纳入研究中房颤发生率较低。目前，这些发现应被解释为支持假说而非确证，对于非糖尿病的初级预防尤其如此。最合理的临床立场是将潜在的心律失常和中风获益视为更广泛的心脏代谢优化的辅助作用，而不是独立的适应症。

阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停与肥胖、内脏脂肪堆积、液体重新分布和全身炎症密切相关——这些病理生理领域与SGLT2抑制剂的已知效应重叠。这些共同的机制引起了人们的兴趣，即SGLT2抑制是否可以调节阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度或风险。一篇2023年的综述提出SGLT2抑制剂是阻塞性睡眠呼吸暂停风险调节的候选药物，强调了机制的合理性和进行专门临床试验的必要性。一份2025年的证据综合报告了现有研究中呼吸暂停-低通气指数和氧合指标的改善，尽管大多数数据来自富集糖尿病的人群，并表现出显著的异质性。目前的证据仍然是初步的，阻塞性睡眠呼吸暂停不应被视为SGLT2抑制剂的直接治疗靶点。然而，同时患有肥胖、非酒精性脂肪肝或高血压的阻塞性睡眠呼吸暂停患者可能代表了未来机制和结局导向研究的合理人群。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征的特征是胰岛素抵抗、肥胖和增加的心脏代谢风险，即使在无明显糖尿病的情况下也是如此。这些特征为探索SGLT2抑制剂在该人群中作为代谢调节剂提供了生物学依据。一项2022年的荟萃分析报告，SGLT2抑制剂改善了多囊卵巢综合征女性的代谢和人体测量参数，并提示在某些分析中对激素谱有潜在的有利影响。然而，现有证据主要来自样本量小、随访时间短的研究。目前，SGLT2抑制剂仍不是多囊卵巢综合征的标准疗法。未来的试验应优先考虑以患者为中心的结局，包括生殖终点、高雄激素血症症状和长期心脏代谢风险降低。

慢性抗利尿激素分泌异常综合征

慢性抗利尿激素分泌异常综合征代表了SGLT2抑制剂的一个新颖且由生理学驱动的应用。通过渗透性利尿和改变肾小管对溶质和水的处理，恩格列净可能增强游离水清除并在没有直接血管加压素拮抗的情况下增加血清钠水平。2020年发表的一项随机试验表明，恩格列净增加了抗利尿激素分泌异常综合征患者的血浆钠浓度，且耐受性可接受。随后2024年的临床评论和综述讨论了新兴的门诊经验，并强调了谨慎实施、密切监测血钠以及需要进行更大规模的确认性研究。在非糖尿病、非心力衰竭适应症中，抗利尿激素分泌异常综合征代表了SGLT2抑制剂最具针对性的应用之一，并有随机证据支持。仔细的患者选择和监测对于避免低钠血症矫正过快至关重要。

非糖尿病人群的安全性考虑

尽管大型心血管结局试验已确立了SGLT2抑制剂在糖尿病中的广泛安全性，但在非糖尿病人群中的使用需要谨慎的风险-获益评估。生殖道真菌感染仍是一种类效应，需要对患者进行卫生、早期症状识别和及时治疗方面的教育。容量耗竭和体位性低血压可能发生，特别是在老年人、基线血压低的患者或接受伴随利尿剂治疗的患者中，这强调了个体化剂量和药物审查的重要性。正常血糖酮症酸中毒虽然罕见，但是一种严重的不良事件，其风险在长期禁食、急性疾病、围手术期、极低碳水化合物饮食和大量饮酒期间增加。建议在高危期暂时停用药物。尿路感染风险总体上似乎适中，但需要进行个体化评估，特别是在有复发性感染史的患者中。关于骨折和截肢的历史信号（主要与某些数据集中的卡格列净相关）应谨慎解读，并在患有严重外周动脉疾病或既往有截肢史的患者中加以考虑。

鉴于许多提议的应用涉及血糖正常的个体，安全性考虑值得特别关注。表2总结了与非糖尿病人群接受SGLT2抑制剂治疗相关的不良事件和缓解策略。

表2：与非糖尿病使用相关的安全问题

证据强度和探索性领域

在非心力衰竭、非慢性肾病适应症中，最成熟的证据支持：非酒精性脂肪肝中肝脏脂肪和转氨酶水平降低；不同人群中适度的血压降低；一致的血清尿酸降低伴随支持性的痛风风险信号；以及慢性抗利尿激素分泌异常综合征中血清钠水平的改善（有随机证据）。相比之下，在非糖尿病人群中，阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征以及房颤或中风预防等应用仍处于研究阶段，当前数据主要是产生假说性的。未来的研究应优先考虑在血糖正常人群中设计良好的随机试验，重点关注以患者为中心的结局、安全性和长期临床获益，以确定SGLT2抑制剂在其既定适应症之外的适当作用。

为便于理解支持SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病之外的非糖尿病用途的证据异质性，表3总结了新兴适应症的可用数据强度、观察到的临床效应以及当前的临床准备情况。

表3：SGLT2抑制剂在心力衰竭和慢性肾病以外的非糖尿病临床应用：证据强度、临床效应和准备情况

*临床准备度指在结论

SGLT2抑制剂越来越多地被理解为心脏-代谢-肾脏调节剂，而非纯粹的降糖药物。在心力衰竭和慢性肾病之外，最具说服力的新兴非糖尿病应用包括非酒精性脂肪肝（尤其是减少肝脏脂肪）、适度但持续的血压降低、具有合理痛风风险缓解作用的尿酸降低，以及有随机证据支持的慢性抗利尿激素分泌异常综合征的靶向使用。其他领域，如阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征以及心律失常/血管预防，仍处于有前景但研究阶段，当前信号大多是间接的或来自富集糖尿病的数据集。在专门的非糖尿病结局试验成熟之前，临床医生应将这些适应症视为基于证据的研究和谨慎个体化决策的机会，在多领域获益与可预测的类效应不良事件及罕见的严重并发症之间取得平衡。

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