摘要
背景
使用非侵入性设备对个体进行系统筛查可能会改善心房颤动(AF)的诊断并减少不良临床事件。我们系统地回顾了现有文献，以确定与系统性AF筛查相关的新AF诊断率、与常规护理相比系统性筛查对新AF诊断率的相对增加，以及与常规护理相比系统性AF筛查对临床结局的影响。
方法
我们检索了Medline、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，从建库至2025年2月1日，查找前瞻性队列研究或随机临床试验(RCTs)，这些研究以筛查发现的先前未诊断AF的发生率为结局。计算发病率(IR)和相对风险，并进行随机效应荟萃分析，以综合前瞻性队列研究和RCTs中的AF发生率，以及RCTs中的结局。
发现
从3806条唯一记录中，我们纳入了32项研究，代表8项RCTs和24项前瞻性队列研究中的735,542名参与者。在前瞻性队列研究中，新发AF的诊断率为2.75%(95% CI 1.87–3.62)，RCTs中的合并相对风险为2.22(95% CI 1.41–3.50)。使用年龄和NT-proBNP(IR 4.36%，95% CI 3.77–5.08)或AF风险评分分类(4.79%，95% CI 3.62–6.29)比仅使用年龄(0.93%，95% CI 0.28–2.99)带来更高的新AF诊断率。来自RCTs的合并数据显示，筛查对死亡(RR 1.01，95% CI 0.97–1.05)、心血管住院(1.00，95% CI 0.97–1.03)、卒中(0.95，95% CI 0.87–1.04)或出血(1.08，95% CI 0.91–1.29)没有影响。
解读
使用非侵入性设备对AF进行系统筛查与增加AF诊断相关，但与减少不良临床事件无关。需要利用替代风险分层和结局测量的AF筛查研究。
资金
英国心脏基金会(资助参考号CC/22/250026)和国家卫生与护理研究所。
关键词
- 心房颤动
- 筛查
- 数字化
- 公共卫生
研究背景
本研究前的证据
我们初步检索了Medline、Embase、Web of Science和Cochrane Library，查找评估心房颤动(AF)筛查试验目标和实施的现有综述，使用"atrial fibrillation" AND "screening"或其变体作为检索词，并将结果限制为从数据库建库至2025年2月发表的综述和系统综述，不限制语言。这一初步调查仅发现少量现有系统综述，它们未涉及该领域的最新证据。一些综述发表于AF筛查的重要随机临床试验之前，且所有综述都发表于AF筛查试验从仅考虑年龄纳入标准转向同时考虑其他AF或卒中风险因素之前。此外，一些综述未提供定量综合，这限制了对实施方式和合格人群选择如何影响通过筛查发现的先前未诊断AF的发生率或结局的理解。
本研究的新增价值
这项对AF筛查的随机临床试验和前瞻性队列研究的系统综述和荟萃分析，综合了来自70多万参与者的资料，为如何在欧洲各国开展AF筛查以优化检出率和招募提供了新见解。我们证明，使用生物标志物或AF风险评估可以提高筛查发现的迄今未诊断AF的检出率。此外，在不同地理区域和人群中，用于招募和ECG监测的数字方法被证明在大规模实施时是有效的。尽管今年发表了新的试验，但AF筛查对卒中发生率的影响并不显著，这表明AF筛查研究可能需要考虑更广泛的结局，以充分捕捉干预的潜在益处。
所有可用证据的含义
证据表明，使用全面的AF风险评估工具或生物标志物可以提高筛查中诊断的新AF的检出率。提高新诊断AF的检出率可能会改善成本效益。可用于定义AF风险的多变量风险评分可利用欧洲国家常规收集的数据，无需额外预约或检查，这些方法可能是使AF筛查在国家和地区层面可行的合适途径。欧洲人口的数字素养不断提高，这增加了大规模AF筛查的可行性。在大规模实施AF筛查之前，需要可重复的前瞻性证据证明其益处。
引言
心房颤动(AF)的发病率正在上升，预计到2060年，欧盟将有1790万AF病例。基于人群的AF系统筛查以早期发现和治疗可能减少卒中和其他不良临床事件。患者中心的非侵入性数字设备的使用似乎是使AF筛查可行并被患者接受的最有前景的方法，正如欧洲心脏病学会(ESC)AF指南所述。然而，尽管了解这种方法比常规护理能检测到更多的AF，但目标人群和筛查程序以优化招募和新发AF的检出率，以及这是否能改善结局仍不确定。
先前关于AF筛查的系统综述对使用非侵入性设备进行系统性AF筛查提供了不完整的概述。有些未提供定量综合，其他仅探索了单时间点策略的AF筛查检出率，一个在几项重要的随机临床试验(RCTs)发表之前，所有综述都在研究探索使用AF风险预测模型(包括使用机器学习开发的模型)来指导AF筛查之前。AF筛查结局的荟萃分析包括了通过侵入性长期监测识别AF的RCTs数据，这对公众来说不可扩展或不适用，且可能检测到不同的AF表型。此外，不同的邀请、同意和心律记录方法可能影响招募、心律监测设备的使用和检出率，但这一点尚未在多项研究中进行总结。
为解决这一知识空白，我们进行了系统综述和荟萃分析，以描述在使用非侵入性设备进行基于人群的系统性AF筛查的研究中：(i)招募和同意的方法，(ii)AF的检出率，以及(iii)结局。
方法
检索策略和选择标准
我们通过Ovid平台检索了Medline和Embase，以及Web of Science和Cochrane Library，从建库至2025年2月1日。我们使用了与AF和筛查相关的关键词和主题词组合，基于先前文献；检索限于英语。我们对纳入研究和先前系统综述进行了前向和后向引文检索。使用Endnote的重复识别策略去除重复项，然后手动确认。
我们纳入了前瞻性研究非侵入性AF筛查的成人群体研究，使用PICO框架进行正式化。系统性筛查是指针对整个人群或人群的某个分层进行的筛查。纳入标准如下：(i)参与者为社区居住的成年人(年龄≥18岁)(既往卒中或短暂性脑缺血发作患者仅在构成较大人群的一部分时才被考虑)，(ii)新识别的AF与现有AF区分开来，(iii)AF的诊断需要通过由适当培训的医疗专业人员解释的心电图(ECG)(任意导联数)确认，以及(iv)采用前瞻性系统性筛查，定义为在所有超过特定年龄或特定亚组的人群中进行的筛查，无筛查定义为对AF诊断的被动方法(即常规护理)。研究分为RCTs(报告干预组(系统性AF筛查)和对照组(常规护理))和前瞻性研究(仅报告干预组(系统性AF筛查)而无比较组，称为"前瞻性队列"研究)。排除病例系列和综述文章。
我们将记录上传到系统综述网络应用程序(Rayyan，卡塔尔计算研究所)。四名研究者(AW, MH, MF, KR)独立通过标题、摘要和全文及补充材料筛选纳入。分歧通过与第五名研究者(RN)协商解决。本综述在PROSPERO(CRD42024572091)注册，并依据PRISMA声明进行。
两名研究者(AW和RN)独立从纳入研究中提取数据，包括研究和参与者特征，以及招募、同意和心律记录方法。在3个月内每两周安排一次团队成员会议。记录了每项研究的患者人口统计学特征，如年龄、性别概况、基线合并症、结局(包括住院、死亡率)。其他数据输入包括邀请、同意、完成研究过程和失访的参与者数量。汇编了有关同意方法、纳入、排除标准、每项研究的非侵入性筛查持续时间和模式的数据。分歧在每月会议上与HL和JW讨论。三名研究者(AW, KR和RN)使用修改后的Cochrane协作风险偏倚工具评估RCTs的风险偏倚，使用ROBINS-I工具评估前瞻性队列研究的风险偏倚。
数据分析
主要结局是通过系统性筛查发现的先前未诊断AF的发生率(因此是新发AF的检测)，以及AF筛查后报告的结局，包括全因死亡、心血管住院、卒中、系统性栓塞和出血。进行了意向治疗分析，分母为所有有资格接受筛查且符合条件并同意的患者。前瞻性队列研究中干预组少于100名患者的研究不符合荟萃分析资格，以提高精确性。计算发病率和相对风险，并进行随机效应荟萃分析，分别综合前瞻性研究和RCTs中的AF发生率，以及RCTs中的AF结局。对发病率的随机效应模型应用了logit转换，因为几个观察到的比例接近0。前瞻性研究亚组包括单臂前瞻性队列和仅报告干预组结果的RCT人群(因此无法与对照组比较)。使用Cochran的Q统计量评估统计异质性，并使用I²统计量量化合成估计的异质性。荟萃分析结果以森林图呈现。
与AF检出率相关的亚组分析按以下方式进行：(i)参与者选择方法(年龄、年龄+卒中风险因素、年龄+生物标志物、AF风险分层算法)，(ii)监测模式(间歇性ECG、连续ECG、间歇性光电容积描记法(PPG)、连续PPG或单时间点ECG；定义见补充材料)。此外，在前瞻性研究和RCTs的单变量荟萃回归模型中测试了包括平均年龄、性别、监测模式和选择方法在内的潜在异质性来源，其中研究数量为10个或更多。对于分类协变量，仅包含4个或更多研究的级别纳入荟萃回归，以确保足够的统计功效。
进行敏感性分析以排除高风险偏倚的研究，并探索发表年份的影响(排除2010年前发表的研究)。检查漏斗图和Egger的不对称性检验以评估RCTs或前瞻性研究中标准误差分布的可能发表偏倚和异常值。当样本中研究总数为10个或更多时，我们认为p<0.05具有统计学意义。所有分析均使用R软件(版本4.2.1)进行。
资金来源角色
资助方在设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有作用。
结果
我们确定了3821条唯一记录，审查了167份全文报告，并纳入了32项研究(图1)。排除的研究满足多项纳入标准，报告在补充材料中。纳入研究报告了8项RCTs和24项前瞻性队列研究或仅报告RCT干预组的研究，涵盖11个国家。研究包括总共735,542名患者，平均年龄70.4(标准差[SD] 11.6)岁，36%为女性，平均CHA₂DS₂-VASc评分为2.9(SD 0.64)。
21项研究报告了发送的邀请数量和同意参与AF筛查的人数。21项使用书面同意程序，9项使用数字同意程序，2项在人员现场同意符合条件的参与者。与使用书面同意程序相比，实施数字同意程序的研究中的参与者更年轻(平均年龄58.9岁对74.9岁，p=0.03)。总体而言，使用数字程序的研究同意率(69.8%，711,135/1,017,779)高于使用书面程序的研究(37.1%，46,227/124,481)。
在各项研究中，22%(7/32)通过消费者拥有的设备进行筛查，9%(3/32)在现场提供心律记录设备，69%(22/32)将设备发送给患者进行心律记录。对于被邀请的参与者，使用设备的比例在消费者拥有的设备、现场接收和远程接收分别为89%、75%和97%。五项研究使用了两步AF筛查过程，先进行PPG初步筛查，然后对收到不规则通知的参与者通过ECG记录器进行确认。在这些研究中，收到PPG不规则脉搏通知的参与者中，4.1%参加了后续ECG监测或诊所复查。
总体而言，前瞻性队列中新AF的发生率为1.53%(95% CI 0.81–2.89)，随着参与者中位年龄的增加，AF检测呈上升趋势(图2)。在RCTs中，干预组与常规护理之间的合并相对风险为2.22(95% CI 1.41–3.50)(图3)。
14项研究仅使用年龄来确定筛查的目标人群，3项使用卒中风险，12项基于年龄加上至少一个卒中风险因素选择参与者，3项由预测的AF风险指导。前瞻性队列中的荟萃回归分析表明，人群平均年龄每增加一年，新发AF的诊断率增加(IRR 1.11，95% CI 1.08–1.14)(表1)，与包括较年轻参与者的相比，最低资格年龄为65岁的研究中新AF的检出率高七倍(IRR 7.66，95% CI 1.93–30.35)。基于NT-proBNP水平(IR 4.38%，95% CI 3.77–5.08)或风险评分分类(4.79%，95% CI 3.62–6.29)丰富目标人群与比仅使用年龄(0.93%，95% CI 0.28–2.99)更高的检出率相关(图4)。然而，在荟萃回归中，基于年龄和卒中风险因素选择人群与仅基于年龄相比，未导致新诊断AF的检出率统计学上更高(IRR 2.68，95% CI 0.68–10.52)(表1)。
在纳入的研究中，7项采用间歇性监测进行AF检测，10项使用连续监测，7项使用单时间点ECG评估，3项使用间歇性PPG，5项使用连续PPG进行AF诊断。在前瞻性队列中，使用间歇性PPG监测与较低的新发AF诊断检出率相关(IR 0.35%，95% CI 0.07–1.61)，低于连续ECG(3.28%，95% CI 2.41–4.44)。虽然当包括所有前瞻性研究时，单时间点方法筛查与更长时间的ECG监测相比，与新发AF检出率降低无关(3.30%，95% CI 1.93–5.60)，但排除2010年前研究的敏感性分析表明，这是由较早研究偏斜的(1.85%，95% CI 1.15–2.96)。漏斗图未显示前瞻性队列研究的小研究效应(Egger's p值0.245)。
使用非侵入性设备对AF进行系统性筛查未发现对结局有影响，包括全因死亡(RR 1.01，95% CI 0.97–1.05)、心血管住院(1.00，95% CI 0.97–1.03)、卒中(0.95，95% CI 0.87–1.04)、系统性栓塞(1.00，95% CI 0.83–1.19)或出血(1.08，95% CI 0.91–1.29)(图5)。漏斗图显示无小研究效应的证据。
总体而言，前瞻性研究(28%低，64%中，8%高)和RCTs(75%低，25%中)的风险偏倚均为中等。移除高风险偏倚的研究对前瞻性研究中观察到的总体发生率和模式影响不大。
讨论
这项系统综述和荟萃分析定量综合了来自70多万参与AF筛查研究的个体的汇总数据。虽然较年长的年龄与筛查期间新发AF诊断检出率增加相关，但通过使用AF风险评分或NT-proBNP可以进一步提高诊断检出率。参与者的数字招募和同意程序是可行的，但迄今为止主要用于较年轻、合并症较少的人群。远程交付ECG监测设备与筛查参与的高进展相关，但整合多个步骤以实现AF诊断(例如，PPG后跟ECG)导致参与率下降。现有证据基础未显示使用非侵入性设备对AF进行系统性筛查对卒中、死亡或心血管住院率有影响。
先前的系统综述已证明，系统性筛查比机会性筛查和常规护理更有效地检测新AF，并且参与者年龄增加与筛查期间AF检出率增加相关。系统性筛查方法正在通过FIND-AF和CONSIDERING-AF两项大型前瞻性研究的当前招募进行验证。然而，先前的综述未考虑超出仅基于年龄的目标AF筛查的更复杂方法。我们的数据，结合当代研究，表明进一步细化AF筛查的"第一过滤器"超出仅年龄可以增加新发AF检出率，尽管我们的确信度受到研究此问题的已完成研究匮乏的限制。
此外，先前的综述总结了AF检出率，但未考虑临床筛查路径中涉及的后勤步骤。我们发现，数字和远程招募以及心律监测程序是可行的，并在多项研究中导致大量参与者，强化了这种方法的有效性和潜力。许多通过消费者拥有的设备进行数字招募的分散研究导致招募了较年轻和合并症较少的患者，这些患者如预期的那样，未诊断AF率较低。值得注意的是，这些试验在初始PPG警报步骤和确认性诊断步骤之间存在显著流失。招募的较年轻、合并症较少的参与者可能自然医疗化程度较低，可能在研究和临床护理中表现出传统和数字参与之间的不平衡，并且如果自我意识到卒中风险较低，可能对接受正式诊断的重要性较低。然而，最近的研究也表明，通过社交媒体和智能手机，完全数字化的自我筛查研究在欧洲国家有卒中风险因素的老年患者中是可行的。
值得注意的是，机器学习衍生的AF风险评分已在常规医疗(电子健康记录或保险)数据集中开发，因此可以在现有医疗结构内大规模实施。虽然生物标志物的使用也可能识别在筛查期间更可能诊断出AF的个体，但作为风险分层的一部分，额外的预约和检查将给医疗专业人员、患者带来额外负担，并增加医疗支出。相比之下，常规收集数据中的算法可以作为成本较低的"数据"生物标志物用于AF风险，两项大型前瞻性研究正在调查这种指导AF筛查的方法。这些研究利用数字同意程序和ECG监测的远程交付和实施，我们的研究表明这可能是AF筛查路径的最佳选择。
通过筛查提高新诊断AF的检出率迄今为止被视为使AF筛查在改善健康结局和具有成本效益方面有效的重要组成部分。然而，需要进一步研究以解决筛查检测到的AF的治疗有效性和安全性问题，以及广泛使用ECG监测和处方口服抗凝剂的成本。我们的结果与先前的荟萃分析一致，即目前尚无足够证据证明筛查AF可改善临床结局，尽管今年又发表了两项RCTs。越来越多的证据表明，筛查检测到的AF可能与临床检测到的AF具有不同的卒中和死亡率风险特征，特别是当AF筛查强度高于单时间点时。此外，在人群中，卒中的发病率正在下降，这意味着AF筛查和治疗导致的卒中风险下降低于预期。序贯分析表明，需要总共103,454名随机参与者的最佳样本量才能证明卒中的益处。本荟萃分析中纳入卒中结局的随机患者数量仅为70,388。因此，正在进行的试验可能有助于明确回答AF筛查是否对临床结局有益，但效果可能比预期小。
因此，要使AF筛查有效，干预和结局可能需要超出卒中范围。被确定为AF风险的个体也被证明面临AF其他并发症(如心力衰竭)的风险。因此，风险指导的AF筛查的效用可能扩展到"前AF"风险因素的修饰，那些显示左心室收缩功能恶化的迹象，以及识别可能受益于纵向筛查的个体。
这项荟萃分析及其发现存在局限性。首先，我们使用了研究级别而非个体患者数据。其次，将前瞻性队列研究和RCTs一起综合既不可行也不符合统计原理，因此结果分别报告。第三，研究间效应的异质性是预期的，通过使用随机效应荟萃分析加以考虑，并通过敏感性分析、发表偏倚检验和荟萃回归进行探索，但仍然很大。这可能是由于研究参与者、干预措施、结局和常规护理(临床异质性)以及研究设计和风险偏倚的差异(方法学异质性)所致。第四，RCTs数量较少，无法在该研究设计中稳健评估不同方法对AF检出率的影响。第五，在分散研究中，大量参与者采用了初始PPG步骤，但在较年轻、合并症较少的患者中诊断率和随访率较低，可能影响了AF检出率的结果。
这项对70多万参与使用非侵入性设备进行系统AF筛查研究的个体的荟萃分析表明，通过选择高风险人群可以提高新发AF诊断的检出率，并且患者可以通过远程和数字化方式招募和筛查。合并估计未能证明使用非侵入性设备筛查AF可减少死亡、心血管住院或卒中。需要采用替代风险分层和结局测量的AF筛查研究。
作者贡献
AW通过数据库搜索识别潜在记录，从纳入研究中提取数据，生成补充材料，对RCTs和前瞻性研究分别进行Cochrane和ROBINS风险偏倚评估，并参与初稿的生成。
RN提出了想法，从纳入研究中提取数据，生成初稿和二稿，审查补充材料并评估风险偏倚。
MH、MF、KR和UN参与风险偏倚评估、补充材料的审查和编辑。HL和JW进行了统计分析和森林图的生成。
其余作者(TJ, AB, CW, KK, RV, AJC, EV, GYL, BF)参与了手稿的审查和编辑。CPG审查并编辑了所有版本的手稿，并总体提供指导和方向。所有作者负责决定提交手稿。
数据共享声明
数据可在合理要求下获得。技术附录、统计代码和数据集可从通讯作者处获取。
利益冲突声明
所有作者已完成ICMJE统一披露表，并声明：HL目前受雇于NovoNordisk。TJ已收到Medicine Journal的作者费用；从Janssen的会议演讲中获得酬金。CW已收到英国心脏基金会的研究资助。KK已收到AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Lilly、MSD、NovoNordisk、Sanofi、Servier、Oramed Pharmaceuticals、Roche、Daiichi-Sankyo和Applied Therapeutic的研究资助；从Amgen、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、Boehringer Ingelheim、Lilly、NovoNordisk、Sanofi、Servier、Pfizer、Roche、Daiichi-Sankyo、Embecta和Nestle Health Science获得咨询费；从Amgen、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、Boehringer Ingelheim、Lilly、NovoNordisk、Sanofi、Servier、Pfizer、Roche、Daiichi-Sankyo、Embecta和Nestle Health Science的会议和教育活动演讲中获得酬金。AJC从Bayer、Pfizer、Daiichi Sankyo、Acesion、InCarda、Abbott、Boston Scientific、Medtronic、Huya Biosceince和Biosense Webster获得咨询费；从Sanofi、Menarini和Boston Scientific的会议和教育活动演讲中获得酬金。ES已收到斯德哥尔摩县议会、Ake Wiberg基金会、瑞典心脏基金会和CIMED心脏和肺基金会的研究资助；从Bayer、Bristol-Myers和Squibb-Pfizer、Boehringer-Ingelheim、Johnson & Johnson、Merck Sharp & Dohme和Abbott获得咨询费；从Bayer、Bristol-Myers Squibb-Pfizer、Boehringer-Ingelheim、Johnson & Johnson、Merck Shark & Dohnme和Abbott的会议和教育活动演讲中获得酬金。BF已收到BMS/Pfizer Alliance的演讲费和咨询费，Omron的演讲费；BMS/Pfizer Alliance的研究者发起的研究资助。CPG已收到Alan Turing Institute、英国心脏基金会、国家卫生研究所、Horizon 2020、Abbott Diabetes、Bristol Myers Squibb和欧洲心脏病学会的研究资助；从AI Nexus、Astrazeneca、Bayer、Amgen、Bristol Myers Squibb、Boehringer-Ingelheim、CardioMatics、Chiesi、Daiichi Sankyo General Practitioner Research Institute (GPRI)、Menarini、Novartis、iRhythm、Organon和The Phoenix Group获得咨询费；从Astrazeneca、Boston Scientific、Menarini、Novartis、Raisio Group Wondr Medical和Zydus的会议和教育活动演讲中获得酬金；从Astrazeneca获得参加会议的支持；参与DANBLCOK和TARGET CTCA试验的咨询委员会；担任欧洲心脏病学杂志(EHJ)质量和临床结局期刊副主编和NICE指标咨询委员会和ESC质量指标委员会的委员会成员；持有CardioMatics的股票期权；收到KOSMOS设备。所有其他作者声明无竞争利益，或可能影响提交工作的活动。
致谢
英国心脏基金会(资助参考号CC/22/250026)。
附录A补充数据
文档(7.29 MB)
补充图S1–S8和表S1–S6
【全文结束】
