在针对非裔美国人捐赠者脑组织的阿尔茨海默病（AD）最大规模基因活性分析中，研究人员发现400多个在AD患者中表达异常的基因，为这一代表性不足人群的疾病生物学提供了新见解。
确诊AD患者的组织还显示出ADAMTS2基因的异常高表达，该基因参与胶原蛋白生产。先前研究在欧洲血统AD患者的脑组织中也发现ADAMTS2的类似高表达现象，表明该基因可能成为新的治疗靶点。
研究人员补充指出，这些发现是阐明非裔美国人AD风险背后潜在机制和遗传学的重要突破，该领域长期以来缺乏充分研究。
“这确实令我振奋……据我所知，这是首次一个特定遗传发现同时在非裔美国人和欧洲血统人群中呈现最显著关联，”波士顿大学医学院遗传学杰出教授、首席研究员林赛·法雷尔博士向Medscape医学新闻表示。
该研究已于10月8日在线发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊。
填补空白
非裔美国人患AD的风险约为白人的两倍。影响该人群的主要风险因素包括社会经济劣势和更高的血管疾病发生率。
尽管非裔美国人患神经退行性疾病的风险显著更高，但他们在阿尔茨海默病研究中长期处于代表性不足状态。
为解决此问题，研究人员联合全国阿尔茨海默病研究中心网络的14个脑库，分析了207名非裔美国脑捐赠者的死后额叶皮层组织。其中125例确诊AD，82例为对照个体。
研究团队鉴定出482个在AD病例与对照个体间差异表达的基因。
在AD病例中表达水平升高的174个基因中，ADAMTS2表达最为显著，在AD患者中高出1.52倍（log2倍变化 = 0.60；P = 2.96 × 10⁻⁸）。
敏感性分析显示，排除死后间隔数据作为协变量以及剔除60岁以下死亡的捐赠者，“并未实质性影响研究结果”。
富集分析揭示了与氧化还原和能量生产相关的生物过程及通路。AD病例中受影响最显著的10条通路包含参与线粒体呼吸复合体1形成的基因，这些基因在AD患者中的活性均低于对照个体。
法雷尔指出：“虽然这些基因此前未被证实与AD相关，但由它们构成的线粒体复合体1功能障碍已在AD病例中被报道。”其团队计划深入探究这些能量通路在疾病中的作用，并进一步验证ADAMTS2与AD的关联机制。
与AD最显著相关的基因网络富集了参与氧化磷酸化和代谢的基因。
“此类研究对理解祖先多样化和少数族裔人群疾病风险的潜在机制至关重要，尤其对历史上被排除在研究之外的群体，”未参与本研究的阿尔茨海默病协会科学项目主任奥扎马·伊斯梅尔博士向Medscape医学新闻强调。
“显著”发现
该研究的核心优势在于严格的神经病理学分类和整合14个脑库的多中心数据，波士顿马萨诸塞州总医院和哈佛医学院McCance脑健康中心遗传学与衰老研究单位助理教授德米特里·普罗科普尼科博士评价道。
“最引人注目的是ADAMTS2的识别，它在本研究的非裔美国人队列及先前欧洲人群研究中均显示AD相关高表达，”他提及一项尚未通过同行评审的预印本时指出。
普罗科普尼科强调，未来关键工作包括验证该基因作为治疗靶点的可行性，并开展跨疾病阶段的纵向研究，通过外周组织区分因果性变化与继发性变化。
本研究的局限在于样本量小于基于欧洲血统尸体的同类研究。
其他局限包括“批量RNA测序技术无法识别细胞类型特异性变化，以及缺乏与非裔美国人健康差异相关的关键临床协变量”。
法雷尔和普罗科普尼科声明无利益冲突。完整资金来源及披露信息见原文。
【全文结束】
