关键要点
- 非DNMT3A CHIP亚型与DNMT3A CHIP携带者相比，心力衰竭发生率更高。
- 大多数CHIP亚型与心力衰竭存在显著关联，但DNA修复基因除外。
- 研究局限性包括聚焦欧洲血统人群和基线CHIP评估，可能遗漏新兴变异体。
- DNMT3A CHIP在女性中引起的心力衰竭风险高于男性，表明存在性别特异性交互作用。
克隆性造血潜能未明（CHIP）亚型，特别是非DNMT3A基因变异体，与老年人新发心力衰竭相关，这为疾病预防和靶向管理提供了新见解。
CHIP影响10%至20%的70岁以上人群。许多CHIP亚型由有限基因集引起，这些基因涉及表观遗传调控、DNA损伤修复、剪接体机制或细胞信号传导。先前研究指出CHIP会增加全因死亡率风险，其中大部分由心血管疾病驱动。近期研究则将CHIP确定为心力衰竭（特别是射血分数保留型心力衰竭）的独立风险因素。然而，由于CHIP常与其他共病重叠且基因特异性关联研究不足，需进一步量化CHIP与心力衰竭的风险关联。
本研究评估的CHIP亚型包括：全外显子组测序可检测的任何CHIP变异体，以及关键基因特异性CHIP亚型（DNMT3A CHIP、非DNMT3A CHIP，以及主要非DNMT3A亚型：TET2、ASXL1、DNA损伤修复基因[TP53和PPM1D]、剪接体基因[SRSF2、SF3B1、U2AF1、PRPF8和ZRSR2]，以及JAK2）。CHIP与心力衰竭的关联通过Cox回归模型检验，并针对人口统计学协变量进行调整。
这项大型前瞻性队列研究包含417,616名参与者，平均年龄56.1岁。其中56.2%为女性，43.8%为男性，3.3%（n=12,836）携带CHIP。种族和民族为自报信息：2.2%为亚裔，1.6%为黑人，0.6%为多种族，94.3%为白人，0.9%为其他。参与者中最常见的CHIP亚型是DNMT3A，占63.5%（8793名携带者），其次是TET2（n=1987；14.4%）、ASXL1（n=1429；10.3%）、DNA损伤修复基因（n=599；4.3%）、剪接体基因（n=411；3.0%）和JAK2（n=107；0.8%）。
CHIP变异体与心力衰竭风险
总体而言，非DNMT3A与DNMT3A CHIP携带者相比，心力衰竭发生率显著更高（212例[4.1%] vs 222例[2.5%]；P < 0.001）。此外，非DNMT3A携带者女性比例更低，年龄略大，且高敏C反应蛋白水平高于DNMT3A CHIP携带者。
在调整后的Cox回归模型中，除DNA修复基因外（调整风险比aHR=1.39；95% CI, 0.91-2.11；P=0.13），所有亚型均与心力衰竭存在显著关联。在按年龄（≥65岁 vs <65岁）或性别分层的分析中，年龄无显著交互作用，但性别与DNMT3A CHIP存在显著交互作用。DNMT3A CHIP在女性中引起的心力衰竭风险高于男性（P=0.04；女性新发心力衰竭aHR=1.30；95% CI, 1.08-1.56；P=0.005）。
研究局限性包括：对DNMT3A R882变异体的评估可能因全外显子组测序排除变异等位基因频率低于10%的变异而低估其流行率；队列主要为欧洲血统，可能影响结果普适性；仅在基线评估CHIP，可能遗漏新出现的变异体；R882携带者数量较少限制了亚组分析效力和机制解释。
研究作者总结道："总体而言，这些发现为不同基因特异性CHIP亚型与新发心力衰竭的关联提供了新见解，对靶向心力衰竭预防和治疗具有潜在意义。"
参考文献
- Flynn S, Schuermans A, Uddin MM, 等. 克隆性造血与新发心力衰竭. JAMA Cardiol. 在线发表于2025年11月09日. doi:10.1001/jamacardio.2025.4603
- Klein HE. TET2 CHIP被确定为HFpEF独立风险因素. AJMC. 2024年1月26日.
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